Por Viola Brugnatelli
Viola Brugnatelli es neurocientífica y especialista en el sistema endocannabinoide, investiga y da clases sobre el cannabis en el departamento de neurociencia de la Universidad de Padua, Italia, y es cofundadora de Cannabiscienza, una empresa dedicada a la educación para profesionales de la salud sobre el sistema endocannabinoide y el uso medicinal del cannabis.
Miembro desde hace años de la International Cannabinoid Research Society y embajadora italiana de la Asociación Internacional por los Medicamentos Cannabinoides, Viola ha trabajado en laboratorios farmacológicos y está especializada en receptores cannabinoides huérfanos/terpenoides y su señalización en procesos como el dolor y la inflamación.
Actualmente, colabora con la Fundación Canna, la junta editorial del Journal of Cannabinoid Medicine, y como autora invitada en varias revistas del campo, incluyendo Project CBD. A lo largo de los años, Viola ha participado en varios cursos de Educación Médica Continua (CME) sobre el cannabis, educando a médicos y farmacéuticos de todo el mundo. Es vicepresidenta de una organización sin ánimo de lucro dedicada a empoderar a las mujeres que trabajan con remedios naturales.
Lo que más le fascina de la planta del cannabis es lo que se puede aprender y saber sobre el sistema endocannabinoide y cómo modularlo de diferentes formas además de con los fitocannabinoides. Recientemente ha trabajado estrechamente con anestesistas que utilizan la hipnoterapia para evaluar el papel del sistema endocannabinoide en la capacidad de alterar los estados de consciencia sin la utilización de fármacos.
La propagación rápida y global de los organismos resistentes a los antimicrobianos en los últimos años no tiene precedentes. El cannabis y sus fitocannabinoides parecen ser una respuesta viable a lo que podría convertirse fácilmente en la próxima crisis sanitaria a escala mundial. En particular, el Cannabigerol (CBG) está atrayendo mucha atención del mundo científico. En ensayos para evaluar su potencial antimicrobiano, el CBG se revela como el cannabinoide más útil contra los microorganismos que desarrollan resistencia a los antibióticos, un fenómeno que lamentablemente sigue aumentando en todo el mundo.
¿Qué es y dónde se encuentra el CBG?
Empecemos por los cimientos: El CBG es el precursor directo de los cannabinoides más conocidos, el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), el cannabidiol (CBD) y el cannabicromeno (CBC).
Considerémoslo como el padre de todos los demás cannabinoides... Por lo general, las plantas de cannabis maduras no presentan un alto porcentaje de CBG. La concentración de cannabinoides y otros metabolitos secundarios y su relación determina el quimiotipo del cannabis.
Los genes y alelos específicos son responsables del tipo de cannabinoides presentes en algunas variedades. (1) Los quimiotipos con una alta concentración de CBG se consideran del tipo 4. (2). Por supuesto, además de los genes, diversos cambios medioambientales como la temperatura, las condiciones de luz y los nutrientes pueden alterar la producción final de metabolitos secundarios.
¿Cómo se consiguen cultivares con una alta concentración de CBG?
En la planta de cannabis, la biosíntesis de los cannabinoides es una red muy compleja de procesos enzimáticos y tiene lugar dentro de los tricomas glandulares. (3).
Los cannabinoides se sintetizan y se acumulan en forma de ácidos carboxílicos (por ejemplo: el ácido cannabigerólico, CBGA). A veces pueden perder su porción ácida y volverse neutros a través de un proceso denominado descarboxilación, que es provocado por calentamiento y no a través de una enzima específica (por ejemplo: el ácido cannabigerólico, CBGA se descarboxila en: cannabigerol, CBG). (4)
En general, casi todas las reacciones biológicas son catálisis enzimáticas, entendiendo por catálisis un fenómeno químico por el cual la velocidad de una reacción aumenta debido a la intervención de una sustancia llamada catalizador, que no es consumida por la reacción misma.
En biología, los catalizadores son las enzimas. Para que una planta pueda producir THCA, CBDA y CBCA a partir de la molécula precursora CBGA, se requieren algunas reacciones enzimáticas.
Las diferentes conversiones de CBG son catalizadas enzimáticamente por tres enzimas diferentes, llamadas sintasas, que han sido identificadas para cada reacción:
- La ácido THC sintasa (genera THCA)
- La ácido CBD sintasa (genera CBDA)
- La ácido CBC sintasa (genera CBCA)
Las CBD y THC sintasas son muy similares en su afinidad (capacidad de unión) por el CBG y su capacidad catalítica. La afinidad de la CBC sintasa por su sustrato (CBG) es mayor pero, por el contrario, su capacidad catalítica es menor, lo que implica una menor producción de CBC.
Se ha comprobado que los quimiotipos de CBD y THC están controlados por un gen llamado B, que presenta dos formas (llamadas alelos) BD y BT, que lleva a la formación de quimiotipos de CBD y THC, respectivamente.
Por lo tanto, las plantas con un alto contenido de CBD tienen un gen BD / BD (esto significa que ambos alelos, o formas del gen, son BD).
Las plantas con una mayor cantidad de THC tienen un gen BT / BT; las plantas con una proporción similar entre los dos cannabinoides, un gen con carácter BT / BD.
Las plantas con un carácter CBG predominante, por otra parte, tienen un alelo definido B0 que causa un defecto en la síntesis de los otros cannabinoides.
En otras palabras, para que una planta de cannabis pueda producir predominantemente CBG, necesita tener algunos "problemas" con las enzimas que catalizan las reacciones de los otros cannabinoides (CBD, THC, CBC) (5)
¿Qué es la resistencia a los antibióticos y cómo puede ayudar el CBG?
La Organización Mundial de la Salud (OMS), en uno de sus informes, publicó por primera vez en la historia una lista de "patógenos prioritarios" resistentes a los antibióticos, que consiste en 12 familias de bacterias que representan una gran amenaza para la salud humana. (6) Entre ellas, Staphylococcus aureus, una bacteria GRAM-positiva, es una de las más infecciosas y causante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo.
Para agravar aún más la situación, en los últimos años hemos sido testigos de una rápida propagación (especialmente en hospitales y clínicas) de la especie Staphylococcus aureus resistente a meticilina (S. aureus resistente a meticilina o SARM), resistente a todos los antibióticos β-lactámicos conocidos, así como a otros tipos de antibióticos.
En el informe de la OMS, el 75% de las otras bacterias resistentes están representadas por bacterias GRAM-negativas, bacterias que ya son difíciles de tratar con fármacos, debido a la presencia de una pared celular (que no se encuentra en las GRAM-positivas) que hace que el ataque por un fármaco sea muy complicado.
¿Cómo el cannabis y el CBG entran en escena?
"Uncovering the Hidden Antibiotic Potential of Cannabis" es un estudio reciente que apareció en ACS Infectious Diseases, la revista sobre enfermedades infecciosas de la Sociedad Americana de Química.(7)
Los investigadores que participaron en el estudio probaron la actividad antibacteriana de una variedad de cannabinoides comercialmente disponibles, incluidos los cinco principales fitocannabinoides: cannabicromeno (CBC), cannabidiol (CBD), cannabigerol (CBG), cannabinol (CBN) y tetrahidrocannabinol (THC), contra S. aureus resistente a meticilina.
Los resultados obtenidos mostraron que todos los compuestos presentan una buena actividad antibiótica, los fitocannabinoides en forma neutra más potente que sus precursores ácidos (CBCA, THCA...) y sus derivados divarínicos (CBDV, THCV...).
Dado que uno de los principales factores de virulencia del S. aureus es la capacidad de formar una biopelícula, que también aumenta la resistencia a los antibióticos, los investigadores también probaron la capacidad de los compuestos ensayados para inhibir la formación de esta biopelícula. Los resultados estuvieron en consonancia con los anteriores y el CBG demostró ser el más potente inhibiendo la formación de biopelículas.
También se ha demostrado que el CBG es el más eficaz contra la formación de poblaciones de SARM latentes, llamadas "persistentes", responsables de la cronicidad y la recurrencia de las infecciones por S. aureus. (7)
CBG: ¿un potencial nuevo antibiótico natural?
Gracias al apoyo de los análisis biocomputerizados, los investigadores entendieron que el posible mecanismo de acción del CBG se debe a una interacción con la membrana plasmática de la bacteria GRAM-positiva, que es destruida por el CBG.
En ensayos posteriores se ha demostrado que el CBG es eficaz contra el S. aureus resistente a los antibióticos incluso in vivo, en animales de laboratorio, a una dosis de 100 mg/kg.
Utilizado en combinación con polimixina-B, (un antibiótico para GRAM negativo) todos los fitocannabinoides probados adquirieron una mayor capacidad antibacteriana. En particular, el CBG, activo contra E.coli a una dosis de 128 μg/mL, en combinación con polimixina-B, demostró ser eficaz ya a una dosis de 1 μg/mL.
Esto confirmó la hipótesis que los investigadores ya habían planteado: que la acción de los fitocannabinoides y los antibióticos se lleva a cabo destruyendo la membrana plasmática de las bacterias (porque la polimixina-B permite que los fitocannabinoides pasen a través de la pared celular de los GRAM-negativos y lleguen a su membrana plasmática).
Como confirmación adicional de este hecho, se encontró que el CBG en combinación con polimixina-B era eficaz inhibiendo el crecimiento de otras bacterias GRAM negativas muy dañinas, como A. baumannii, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa.
Con este nuevo e interesante estudio, los investigadores han "desvelado" la actividad antibacteriana de amplio espectro oculta de los cannabinoides y han demostrado el potencial del CBG contra los patógenos resistentes a los antibióticos, tanto GRAM-positivo como GRAM-negativo.
Además, esta investigación respalda aún más la idea de que los fitocannabinoides pueden ser producidos por la planta de cannabis como una defensa natural contra los patógenos. (7)
¿Qué cultivares producen CBG?
Las cepas francesas Santhica 23, Santhica 27 y Santhica 70 (literalmente "Sans THC", sin THC) son ejemplos de cultivares (variedades agrícolas de la misma especie botánica) con una alta concentración de Cannabigerol (CBG: 1,5 - 2,0%).
En algunos casos, incluso en los cultivos de la variedad italiana Carmagnola, existe un pequeño porcentaje de plantas con un alto contenido de CBG, en comparación con la prevalencia normal de CBD.
Una selección de variedades con predominio de CBG ha llevado a la producción de cultivares con un alto porcentaje de este cannabinoide, desarrollados por la empresa española Phytoplant. La selección de estas variedades se hizo a partir de variedades monoicas, o de plantas que tienen órganos reproductivos tanto masculinos como femeninos, también definidas como hermafroditas.
Un porcentaje de las semillas derivadas de estas plantas desarrollarán plantas dioicas, permitiendo así la selección de aquellos fenotipos con las mejores características.
En Italia, la empresa Canvasalus ha registrado recientemente Gerona, una nueva variedad con hasta el 8% de CBG, en la base de datos genéticos de Phylos Biosciences.
Estas plantas podrían utilizarse en un futuro no muy lejano, teniendo en cuenta que las investigaciones sobre el CBG están obteniendo unos resultados prometedores, no sólo como antibiótico viable, sino también en el ámbito de la inflamación intestinal y en la dermatología (por ejemplo, se ha descubierto que el CBG era capaz de inhibir el crecimiento de una línea celular de queratinocitos humanos en sobrecrecimiento, como en el caso de la psoriasis). (8)
Conclusiones:
El CBG, un fitocannabinoide presente en la planta de cannabis en concentraciones bajas, fue seleccionado por los investigadores para realizar estudios sobre el posible mecanismo de acción de los derivados del cannabis para tratar la resistencia a los antibióticos.
Esto se debe a que además de ser el fitocannabinoide con la mejor actividad antibacteriana, el CBG también presenta otras ventajas:
- No produce efectos psicotrópicos;
- se puede sintetizar en el laboratorio de manera sencilla y barata, a partir del olivetol y el geraniol, compuestos que ya están disponibles;
- si hay más países que regulan el CBD como fármaco, el CBG podría ser una gran alternativa para las empresas que no logren cumplir las normas requeridas para los ingredientes farmacéuticos activos y, en su lugar, puedan optar por cultivar el CBG.
- Tal vez lo más importante es que los ensayos realizados por los investigadores muestran que el CBG no induce resistencia antimicrobiana en S. aureus resistente a meticilina.
References:
1) De Meijer, E. P. (2014). The chemical phenotypes (chemotypes) of Cannabis. Handbook of Cannabis, 89-110.
2) Aizpurua-Olaizola, O., Soydaner, U., Öztürk, E., Schibano, D., Simsir, Y., Navarro, P., ... & Usobiaga, A. (2016). Evolution of the cannabinoid and terpene content during the growth of Cannabis sativa plants from different chemotypes. Journal of natural products, 79(2), 324-331.
3) Aizpurua-Olaizola, O., Soydaner, U., Öztürk, E., Schibano, D., Simsir, Y., Navarro, P., ... & Usobiaga, A. (2016) Evolution of the cannabinoid and terpene content during the growth of Cannabis sativa plants from different chemotypes. Journal of natural products, 79(2), 324-331.)
4) Onofri, C., de Meijer, E. P., & Mandolino, G. (2015). Sequence heterogeneity of cannabidiolic-and tetrahydrocannabinolic acid-synthase in Cannabis sativa L. and its relationship with chemical phenotype. Phytochemistry, 116, 57-68.)
5) De Meijer, E. P. M., & Hammond, K. M. (2005). The inheritance of chemical phenotype in Cannabis sativa L.(II): cannabigerol predominant plants. Euphytica, 145(1-2), 189-198.)
6) Tacconelli, E., et al."Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics." World Health Organization 27 (2017). APA
7) Farha, Maya A., et al. "Uncovering the hidden antibiotic potential of Cannabis." BioRxiv (2020): 833392. APA
8) Wilkinson, J. D., & Williamson, E. M. (2007). Cannabinoids inhibit human keratinocyte proliferation through a non-CB1/CB2 mechanism and have a potential therapeutic value in the treatment of psoriasis. Journal of Dermatological Science, 45(2), 87-92. doi:10.1016/j.jdermsci.2006.10.009
