Conoce a los Expertos: Entrevista a Miriam Melis

Conoce a los Expertos es una serie de entrevistas realizadas por expertos del campo del Cannabis a líderes mundiales en investigación y en la práctica clínica del Cannabis como medicina.

Miriam Melis es profesora asociada de la Universidad de Cagliari, Italia. Es Doctora en Farmacia y en Neurociencia. A lo largo de su carrera, ha trabajado durante dos años como investigadora en el centro clínico y de investigación Ernest Gallo de la Universidad de California en San Francisco y fue científica visitante en el Centro de Neurociencia Wallenberg de la Universidad de Lund en 2011.

Actualmente, sus investigaciones se centran en la comprensión de los fundamentos neurobiológicos (por ejemplo, las adaptaciones tanto de la vía de dopamina como del sistema endocannabinoide) de la resilencia y la susceptibilidad a los trastornos neuropsiquiátricos (por ejemplo, el trastorno por consumo de sustancias, el comportamiento antisocial, la ansiedad, la depresión). Su grupo descubrió que las neuronas de dopamina pueden sintetizar y liberar moléculas de señalización de lípidos (es decir, endocannabinoides y sus moléculas afines) en condiciones tanto fisiológicas como patológicas, y que los efectos del THC en el útero sobre la función del sistema de dopamina son similares a los de la cocaína y el alcohol.

Entre sus publicaciones, 41 artículos de investigación y 4 capítulos de libros se sitúan en el campo de los cannabinoides. En 2017, editó «Endocannabinoids and Lipid Mediators in Brain Functions» (Endocannabinoides y mediadores lipídicos en las funciones cerebrales) publicado por Springer. En 2020, recibió el premio «Gill Transformative Investigator Award» por sus destacadas contribuciones a las investigaciones en neurociencia realizadas en el ámbito del cannabis.

Guillermo Moreno-Sanz: Gracias Miriam por hacernos un hueco en su agenda para participar en esta serie de entrevistas. Explíquenos un poco cómo se involucró por primera vez en la investigación con cannabinoides.

Miriam Melis: Me incorporé al laboratorio de electrofisiología del Departamento de Neurociencias «Bernard B. Brodie» (Universidad de Cagliari, Italia) a principios de 1996 bajo la tutoría de Gian Luigi Gessa. El grupo estaba empezando a investigar los efectos agudos de los cannabinoides, incluyendo Δ⁹-tetrahidrocannabinol (THC), en la actividad de las neuronas de dopamina involucradas en el mecanismo de recompensa. Descubrimos que los cannabinoides actúan sobre estas neuronas de manera similar al alcohol, la nicotina y la morfina, que representa la característica distintiva de los efectos recreativos agudos compartidos por las diversas drogas de abuso. Posteriormente, encontramos un estado hipodopaminérgico durante la abstinencia aguda causado por el uso crónico de THC que podría ser la base de un estado de disforia, una característica neurobiológica similar a la que el grupo había descrito anteriormente en la abstinencia aguda del consumo crónico de alcohol y morfina. Siendo la función neuronal de la dopamina el foco de mi investigación en ese momento, durante mis estudios postdoctorales en el laboratorio de Anto Bonci en el Centro Gallo de la UCSF, investigué los efectos de una única exposición in vivo al alcohol en la modulación de la excitabilidad y plasticidad neuronales en las sinapsis que afectan a estas neuronas en cortes de cerebro.

GMS: ¿Qué aspectos de la fisiología endocannabinoide le interesaron más?

MM: Cuando regresé a Cagliari en 2002, la señalización retrógrada de endocannabinoides acababa de ser descubierta un año antes y comencé a interesarme por estas moléculas como posibles reguladores finos de la función de la neurona de dopamina en la salud y la enfermedad. Mi principal interés se basa en la forma en que estos dos sistemas neurotransmisores interactúan, en particular en la forma en que los endocannabinoides desempeñan un papel en los mecanismos que confieren vulnerabilidad y resistencia a los trastornos neuropsiquiátricos.

GMS: Su investigación se centra en el papel del sistema cannabinoide endógeno en la susceptibilidad y resilencia a los trastornos neuropsiquiátricos. Existe una creciente preocupación con respecto al uso de cannabis (especialmente en los jóvenes) y la incidencia de enfermedades mentales y patologías duales. ¿Cree que existen riesgos inherentes para la salud pública al permitir que la población en general tenga acceso al cannabis?

MM: Al igual que la mayoría de las drogas, el consumo de cannabis tiene tanto beneficios como riesgos, y puede conducir potencialmente a un trastorno por uso de cannabis (CUD, por sus siglas en inglés), como se describe en la última versión del manual de diagnóstico y estadística de los trastornos mentales, que afecta sólo a un pequeño porcentaje (~11%) de las personas que lo consumen. Curiosamente, los consumidores de cocaína que desarrollan un trastorno de uso son sólo alrededor del 17%, pero nadie discute sobre la responsabilidad de un uso indebido. Además, las encuestas de población realizadas en los EE.UU. y la Unión Europea han proporcionado datos epidemiológicos que muestran que el porcentaje de consumidores de cannabis que desarrollan un CUD aumenta al 17% a medida que disminuye la edad de inicio del consumo (generalmente durante la adolescencia) y aumenta al 25-50% en los que lo consumen diariamente. Además, los estudios de imagen cerebral están revelando los efectos del consumo de cannabis en los adolescentes sobre el volumen de la materia gris y la arquitectura cortical tanto a corto como a largo plazo. Por consiguiente, existe un consenso sobre el grado de vulnerabilidad que presenta un cerebro en desarrollo a los efectos perjudiciales del cannabis, y ello se debe a las funciones fundamentales que desempeña el sistema cannabinoide endógeno a lo largo del desarrollo. No es sorprendente que la exposición temprana al cannabis pueda ser perjudicial para el desarrollo neurológico y pueda aumentar el riesgo de enfermedades mentales. Debido a la información engañosa disponible en Internet, tanto los adultos como los jóvenes deben ser educados con evidencia basada en la ciencia antes de permitir el acceso a esta sustancia.

GMS: Y, al mismo tiempo, el sistema endocannabinoide (ECS) está siendo estudiado como diana para luchar contra la ansiedad, la depresión y los comportamientos adictivos. Sin embargo, después de muchos años de desarrollo, los fitocannabinoides siguen siendo las herramientas disponibles dirigidas al ECS clínicamente. ¿Cree que existe un potencial terapéutico en el THC y los cannabinoides para tratar enfermedades relacionadas con el estrés o las drogas? ¿Existen otros fármacos que tiene como diana el ECS?

MM: A pesar del incuestionable potencial terapéutico de los medicamentos basados en el cannabis para muchas enfermedades, como dije antes, todos los fármacos tienen efectos secundarios y riesgos debido a las interacciones fármaco-fármaco. Creo que el enfoque más viable para reducir al mínimo las reacciones adversas y los efectos secundarios, y para aumentar el margen de seguridad de los fármacos a base de cannabis, sería centrarse en el ECS (por ejemplo, mediante la inhibición de la FAAH, la LGM y la NAAA, o con la NAM de los receptores CB1).

GMS: El valor de traslación de los datos que surgen de los modelos animales suele ser recibido por los médicos con escepticismo, en particular, los modelos de comportamiento. ¿Cuál es su impresión sobre los resultados preclínicos de los cannabinoides en modelos como la exposición prenatal o la administración de alcohol?

MM: Comprendo el escepticismo de los clínicos cuando surgen nuevos datos de los estudios preclínicos, porque a menudo hay una falta de reproducibilidad junto con déficits en el análisis estadístico que contribuyen a la brecha entre el resultado de la investigación experimental y el de la clínica. Sin embargo, los estudios preclínicos en animales siguen siendo fundamentales para el desarrollo de nuevos fármacos. Dicho esto, como investigadores básicos, siempre tenemos en cuenta los fenómenos epidemiológicos para definir mejor un modelo animal y somos conscientes de las muchas advertencias. En mi experiencia personal, una clase de fármacos comercializados para reducir los triglicéridos en sangre, demostró ser eficaz en nuestros estudios in vitro e in vivo en un modelo de ratón con una forma hereditaria de epilepsia nocturna, y fue eficaz como terapia complementaria en un pequeño ensayo clínico. En lo que respecta a la exposición prenatal al cannabis, las recientes evidencias clínicas que confirman la asociación entre la exposición prenatal al cannabis y los rasgos de vulnerabilidad similares a los observados en nuestros modelos animales son tranquilizadoras. Por consiguiente, tengo una actitud positiva hacia las ideas que pueden surgir de la investigación experimental en animales.

GMS: Hay una notable presencia de investigadores italianos en cannabinoides, muchos de los cuales son figuras internacionales en Europa o en los Estados Unidos. Usted ha tenido experiencias profesionales en el extranjero, ¿fue una decisión consciente regresar a Italia? ¿La mayoría de sus fondos provienen de la UE o del gobierno italiano?

MM: Volví intencionadamente a Cerdeña debido a la influencia positiva de mi mentor Gian Luigi Gessa, que pudo alcanzar altos estándares en la investigación farmacológica en Italia después de su estancia en los EE.UU. en los años 70. Además, como el campo de investigación de los cannabinoides había sido tan productivo, tenía un valor adicional. La oportunidad de discutir y colaborar con otros investigadores italianos en el campo sigue siendo fundamental hoy en día. Me siento respaldada por ellos, aunque la financiación nacional italiana para la investigación científica y tecnológica es muy escasa. Mi principal financiación proviene de la región de Cerdeña, que tiene autonomía financiera y subvenciones de colaboración con colegas en el extranjero (por ejemplo, la beca NIDA).

GMS: Italia tiene un programa de cannabis medicinal en el que los militares se encargan de realizar investigaciones y producir material de las plantas para venderlo en las farmacias de todo el país. ¿Qué opina de dar acceso al cannabis y los cannabinoides a los pacientes a través de un sistema de formulación en farmacias?

MM: Conozco el programa italiano que distribuye extractos de cannabis producidos por la Planta Farmacéutica Química Militar con sede en Florencia. Puesto que los pacientes han utilizado dos extractos diferentes (FM-2 y FM-1), sus efectos son estudiados por toxicólogos clínicos y farmacólogos. Una vez más, debido a las reacciones adversas, los efectos secundarios y las interacciones fármaco-fármaco, es imperativo que los médicos que prescriben cannabis medicinal y los farmacéuticos que lo dispensan tengan una formación rigurosa y actualizada basada en la ciencia, lo cual supondría fijar el listón más alto que la mera indicación terapéutica disponible regulada por la ley. Además, las medicinas a base de cannabis tienen potencial terapéutico, pero es necesario prescribirlas con cautela, como cualquier otro fármaco en el mercado. Cada nuevo fármaco se somete a un examen estricto y sistemático por parte de las agencias de medicamentos (AIFA y FDA en Italia y EE.UU., respectivamente) antes de comercializarse. Este debería ser el caso de los extractos de cannabis también.

GMS: En la pasada Gordon Research Conference (GRC) sobre los cannabinoides celebrada en Barcelona, usted organizó (junto con la Dra. Raffaella Tonini) la «Power hour», una sesión informal que proporciona un foro abierto para debatir sobre los retos a los que se enfrentan las mujeres en la ciencia y las cuestiones de diversidad e inclusión. ¿Cómo fue la experiencia?

MM: Tuve el honor de ser seleccionada para presidir la «power hour». Su preparación me dio la oportunidad de poner en perspectiva el tema de la «discriminación». De hecho, desde que trabajo en organismos académicos públicos en Italia no veo ninguna diferencia de género en los salarios. Sin embargo, descubrí lo común y diverso que es el desequilibrio entre los géneros, desde las tareas domésticas hasta el lugar de trabajo en toda la UE. Toda la experiencia fue estupenda porque también pude constatar que es un tema importante de discusión tanto para los hombres como para las mujeres en nuestra comunidad GRC. Los asistentes me pidieron que les dijera al personal del GRC que esta «hora» debería durar más (se esperaba que durara 1 hora y se extendió a 2 horas) y debería ser obligatoria, en lugar de transcurrir durante la pausa después del almuerzo. Nuestra comunidad cannabinoide GRC pensó que este tiempo asignado era tan importante como la ciencia misma.

GMS: Usted fue seleccionada para copresidir el GRC en 2023 junto con Mario Van der Stelt de la Universidad de Leiden. Como se comentó en la «Power Hour», será la tercera mujer en más de 20 años en hacerlo. Entiendo que es una pregunta tendenciosa que no le haría a Mario, pero ¿se siente con una responsabilidad extra? ¿Tiene algún consejo para sus alumnas o para las alumnas que leen esta entrevista y que aspiran a tener un papel destacado en la ciencia?

MM: Independientemente del hecho de que yo sea mujer, creo que es una gran responsabilidad seguir el camino de mis estimados predecesores en la organización de un GRC, que está en los límites de la ciencia por definición. Y sí, ¡ser mujer añade una responsabilidad extra! La situación actual de las mujeres en la investigación biomédica no es tan mala como lo era hace una década, pero todavía queda mucho trabajo por hacer. No creo que imponer una «igualdad de oportunidades basada en el género» como en la política ayude a la discriminación de género en la investigación. Las mujeres deberían poder llegar a los puestos de mayor responsabilidad por sus méritos. Y una vez están allí, no deben comportarse como si fueran hombres. Sin embargo, la igualdad de género impuesta puede convertirse en un problema cuando en los puestos de responsabilidad encontramos mujeres simplemente por su género y no por su competencia. Cuando se trata de mí, no creo que tenga un sesgo implícito ya que el consejo que le doy a mis alumnos es el código de honor de George Meyers: «Acude a tu puesto de trabajo, trabaja duro, sé amable, y toma el camino correcto». Pero ya que preguntas, si tengo algo que añadir a las estudiantes, sería encontrar un compañero que entienda que la investigación te hace realmente feliz, y eso es parte de «tu forma de ser».

GMS: ¡Muchas gracias, Miriam, por dedicarnos parte de su tiempo para hablar con nosotros y la felicito de nuevo por sus logros recientes!