Es war ein langer Weg bis zum Jahr 2023, aber wir haben gelernt, wie man eine uralte Beziehung zu Cannabis sativa L. in eine artikulierte, dokumentierte Wissenschaft umwandelt.
Seit die ersten Cannabinoide in den 40er Jahren isoliert wurden, (1) haben wir langsame und stetige Fortschritte gemacht.
Zunächst die Bestimmung der Struktur von THC und CBD in den 70er Jahren (2)(3)(4) und dann die Entdeckung und Kodifizierung des Endocannabinoid-Systems in den späten 80er Jahren, das in den frühen 90er Jahren perfektioniert wurde (5)(6). Heutzutage verlassen wir endgültig die dunklen Jahre der staatlichen Prohibition und treten in eine Ära der Transparenz und des Wissens ein.
Abb.1 Zeitleiste der relevanten Fortschritte im Verständnis der Cannabinoide
Heute können wir das Cannabinoid-System in allen Einzelheiten verstehen.
Wir kennen die Struktur, die Verteilung und zum Teil auch die Rolle der CB1- und CB2-Rezeptoren (7) und können eine unendliche Anzahl von Verbindungen herstellen und testen, die in der Lage sind, diese zu binden und/oder zu aktivieren.
Synthetische Cannabinoide und cannabimimetische Verbindungen wurden in den letzten 15 Jahren ausgiebig getestet und ihre Toxizität in der ganzen Welt gemeldet. (8)
Sie erinnern sich vielleicht an den Fall von ¨Spice¨ und ¨K2¨: Kräutermischungen, die in den späten 00er Jahren in der EU und in den USA vermarktet wurden. Die in Spice gefundene Mischung, die kein Cannabis Sativa L enthielt, war mit einer breiten Palette synthetischer Verbindungen wie CP 47,497, HU-210 und JWH-018 dotiert.
Abb.2 Einige der psychoaktiven Verbindungen, die in Spice und anderen synthetischen Kräutermischungen isoliert wurden
Diese Verbindungen haben Eigenschaften, die die von THC übertreffen und können lang anhaltende psychedelische Wirkungen erzeugen. Der Konsum von gewürzähnlichen Mischungen führt zu unangenehmen Abhängigkeiten, die schlimmer sind als der übliche THC-Rückfall, mit anhaltenden psychiatrischen und nervlichen Problemen. (9)
So verabschiedeten die meisten EU-Länder und die USA zwischen 2009 und 2012 Gesetze zur Begrenzung oder zum Verbot synthetischer Cannabinoide, und heute sind Spice-ähnliche Mischungen auf digitale Märkte beschränkt.
Das Verbot von Spice hat eine Schwäche des internationalen Systems aufgezeigt: Cannabinoide können einzeln verboten werden, aber es ist fast unmöglich, ihre Strukturen zu verallgemeinern (es gibt mindestens fünf Gruppen von cannabimimetischen Verbindungen) und die Synthese neuer Verbindungen zu verhindern, die mit CB1 und CB2 interagieren.
In der Zwischenzeit entwickelten sich die Märkte, doch im Jahr 2022 begann sich die Situation zu wiederholen.
WAS IST HHC?
HHC-Hexahydrocannabinol ist ein seltenes Fitocannabinoid, das in den 40er Jahren isoliert und in den ersten Studien charakterisiert wurde (1).
Neben den Bemühungen, HHC in Cannabinoidextrakten zu extrahieren und zu konzentrieren, ist HHC ein Produkt der direkten Hydrierung von THC-Isomeren (Δ8-Δ9-Δ10), die zu einer einzigen racemischen Mischung konvergieren.
Der Unterschied zwischen HHC und THC in Bezug auf die Grundformel ist minimal, aber durch die Hinzufügung eines Wasserstoffmoleküls (2 Atome) wird die Ungesättigtheit am Sekundärring entfernt, was eine flexiblere Struktur ermöglicht.
Abb.3 HHC und einige gängige Derivate im Vergleich zu THCA
Die Hydrierung selbst ist in zahlreichen Patenten und Veröffentlichungen (10)(11) kodiert worden und beruht auf den katalytischen Eigenschaften elektronenreicher Metalle, die zu reversiblen Rot/Ox-Additionen und Eliminierungen fähig sind.
Unter den richtigen Bedingungen können Verbindungen von Ni, Pt, Pd usw. die H-H-Bindung des Dihydrogenmoleküls brechen (oxidative Addition), an das Substrat (in unserem Fall ein THC-Isomer) binden, die Wasserstoffatome auf das gebundene Substrat übertragen und durch reduktive Eliminierung abspalten.
Je nach Reinheit des Reaktionsgemischs (wir stellen uns ein THC-Isomerengemisch vor) und der Wahl des spezifischen Katalysators (PtO2 und Pt/C) verläuft die Reaktion sauber und erzeugt ein racemisches Enantiomerengemisch: 9R und 9S HHC.
9R-HHC und 9S-HHC haben genau die gleiche Grundstruktur und unterscheiden sich nur durch die 3D-Ausrichtung (Konformation) einer Methylgruppe am Sekundärring.
Das Fehlen der für THC typischen Doppelbindung erhöht die Stabilität von HHC gegenüber UV-Strahlung und oxidativen Reaktionen, wodurch sich die Haltbarkeit verlängert und aggressivere Reinigungsverfahren möglich werden.
Mit HHC markierte Proben, die weltweit analysiert wurden, enthielten nicht nur HHC-Enantiomere, sondern auch einige HHC-Derivate und Alternativen wie HHCA Hexahydrocannabinol-Säure (dasselbe wie THCA für THC), HHCO Hexahydrocannabinol-Acetat (dasselbe wie THCO für THC) und andere Verbindungen, die sich in der Länge der Alkylkette am aromatischen Kernring unterscheiden, wie HHCP Hexahydrocannabiphorol (siebengliedrige Alkylkette anstelle von fünf).
HHC UND DAS ENDOCANNABINOIDSYSTEM
Wie aus den obigen Kapiteln hervorgeht, kann HHC mit Cb1- und Cb2-Rezeptoren interagieren und psychoaktive Wirkungen erzeugen, die denen von Δ9-THC entsprechen.
Wenn wir die Wirkung von Δ9-THC als 1 betrachten, können wir sagen, dass 9R-HHC 3/4 der Wirkung von Δ9-THC hat (9S-HHC ist weniger aktiv), Δ8-THC hat 1/2 und CBN hat 1/10.
Abb.4 Relative psychoaktive Wirkungen, die durch gängige Cannabinoide hervorgerufen werden
Das HHC-Phänomen hat die Aufmerksamkeit der wissenschaftlichen Welt auf synthetische Cannabinoide gelenkt.
Die zunehmende Zahl von Studien über HHC-ähnliche Strukturen erfordert eine rasche Reaktion internationaler Institutionen, die in einem Bericht der EU (13) (https://www.emcdda.europa.eu/publications/technical-reports/hhc-and-related-substances_en) gipfelte.
Auf diesen Seiten rät die Kommission von der Kommerzialisierung von HHC auf dem freien Markt ab und spricht sich für die pharmakologische Erforschung seiner medizinischen Eigenschaften aus.
Die neuesten Prüfungen (12) zeigen viele vielversprechende Ergebnisse: HHC wird denselben Tests unterzogen, mit denen die Eigenschaften von CBD und THC formalisiert wurden.
In diesen Tests wird die Wirkung von HHC als näher an der von THC als an der von CBD beschrieben, einschließlich der Anti-Tumor-Aktivität und der analgetischen Eigenschaften.
Umgekehrt wird HHC auch für mehrere unerwünschte Wirkungen (9) verantwortlich gemacht, die eine Mischung aus denen darstellen, die mit Fitocannabinoiden und Synthetika in Verbindung gebracht werden:
- Ängste
- Schläfrigkeit
- Trockener Mund
- Gesteigerter Appetit
- Furcht
- Schnelles Herzklopfen
- Rote Augen
und schwerwiegende, die mit schwerem Missbrauch von Cannabinoiden im Allgemeinen verbunden sind, wie z. B.:
- Schlaganfall
- Epileptischer Anfall
- Herzinfarkt
- Abbau von Muskelgewebe
- Nierenschäden
- Psychose
- Schweres Erbrechen
HHC UND DER MARKT
Der jüngste Anstieg des Bewusstseins für Cannabinoide hat sich nicht in einer vorsichtigen Reaktion der Hersteller und Wiederverkäufer niedergeschlagen, die den Markt mit einer Fülle von HHC-, HHCO- und HHCP-Produkten überschwemmt haben.
HHC ist in den meisten Ländern immer noch nicht illegal, selbst in Ländern mit restriktiven Vorschriften für THC und CBD.
In Europa ist HHC nicht in der Grünen Liste der EU (Liste der psychotropen Substanzen unter internationaler Kontrolle) aufgeführt, aber seit 2023 wird HHC offiziell von der Europäischen Beobachtungsstelle für Drogen und Drogensucht überwacht, die eine baldige Regelung in Aussicht gestellt hat.
In den USA ist die rechtliche Stellung von HHC und anderen Cannabinoiden, einschließlich Δ8-THC, unklar.
Viele Anbieter argumentieren, dass dies erlaubt ist, weil es in der Natur vorkommt und keine Vorschrift es verbietet.
Die Realität ist, dass natürlich gewonnenes HHC nicht kommerziell ist (zu selten), aber aufgrund seines natürlichen Aussehens können die Hersteller es aus anderen Fitocannabinoiden wie CBD und THC durch Semisynthese gewinnen (vollständig synthetisches HHC ist immer noch verboten).
Bei der Recherche zu diesem Artikel fanden wir alle möglichen unbestätigten Behauptungen über HHC: viele waren nur Abschriften von anderen Cannabinoid-Eigenschaften und andere waren völlig bizarr. Eines hat uns beunruhigt, da es behauptet wird - ohne jeglichen Beweis -, dass der HHC-Konsum bei Drogentests nicht als positiv bewertet werden sollte, was eine mögliche Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellt.
Da wir dieser Behauptung skeptisch gegenüberstehen, möchten wir wiederholen, dass die einzige Möglichkeit, ein negatives Ergebnis bei einem Drogentest zu erzielen, darin besteht, Cannabinoide vollständig zu meiden, und dass die einzige verantwortungsvolle Art, jede Art von Cannabinoid zu konsumieren, darin besteht, sich von jedem möglichen Risiko (und Test) fernzuhalten.
WIEDERHOLUNG DER GESCHICHTE
Nach vielen Jahren der Beobachtung der legalen und illegalen Märkte in Europa können wir HHC nicht wirklich als realistische Alternative zu CBD oder THC für den Freizeitkonsum in den Ländern unterstützen, in denen diese verboten sind. Die Datenlage ist nach wie vor dürftig, und das Risiko negativer Auswirkungen ist greifbar.
Wie bei der vorangegangenen Generation synthetischer Cannabinoide wird sich die EU bald zu diesem Thema äußern, und wir erwarten eine scharfe Regelung für HHC, seine Analoga und alle anderen cannabimimetischen Verbindungen, die bereits am Horizont auftauchen, wie THCP und CBDP oder THCB und CBDB (7- und 4-gliedrige Alkylkette anstelle von 5).
Diese bevorstehende Blockade wird das berechtigte pharmakologische und tierärztliche Interesse an dieser Klasse von Verbindungen, die mit unglaublicher Geschwindigkeit wächst, nicht aufhalten.
Halbsynthetische und synthetische Cannabinoide sind viel besser kontrollierbar (synthetisch hergestellt und nicht angebaut) als THC und CBD und sind dazu bestimmt, beide zu ersetzen und zu übertreffen.
BIBLIOGRAPHIE:
1. US 2419937, Adams R, "Marihuana active compounds", issued 6 May 1947.
2. Burstein S. Review. Cannabidiol (CBD) and its analogs: a review of their effects on inflammation. Bioorg Med Chem. 2015;23:1377–1385.
3. Mechoulam R, Gaoni Y. A total synthesis of dl-Δ1-tetrahydrocannabinol, the active constituent of hashish. J Am Chem Soc. 1965;87:3273–3275.
4. Pertwee RG. Cannabinoid pharmacology: the first 66 years. Br J Pharmacol. 2006;147:S163–S171.
5. Devane WA, Dysarz FA 3rd, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol. 1988 Nov;34(5):605-13. PMID: 2848184.
6. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992 Dec 18;258(5090):1946-9. doi: 10.1126/science.1470919. PMID: 1470919.
7. https://www.fundacion-canna.es/sistema-endocannabinoide
8. https://www.fundacion-canna.es/cannabinoides-sinteticos
9. Spaderna M, Addy PH, D'Souza DC. Spicing things up: synthetic cannabinoids. Psychopharmacology (Berl). 2013 Aug;228(4):525-40. doi: 10.1007/s00213-013-3188-4. Epub 2013 Jul 9. PMID: 23836028; PMCID: PMC3799955.
10. US 9694040B2, Scialdone MA, "Hydrogenation of cannabis oil", registrada el 10 de noviembre de 2016, asignada a Research Grow Labs.
11. US 10071127B2, Scialdone MA, "Hydrogenation of cannabis oil", registrada el 21 de septiembre de 2017, asignada a Research Grow Labs.
12. Ujváry, I. Hexahydrocannabinol and closely related semi-synthetic cannabinoids: A comprehensive review. Drug Test Anal. 2023; 1- 35. doi:10.1002/dta.3519
13. https://www.emcdda.europa.eu/publications/technical-reports/hhc-and-related-substances_en