Por Manuel Guzmán
Manuel Guzmán es Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid, miembro de la Real Academia Nacional de Farmacia y miembro del Comité Directivo de la International Association for Cannabinoid Medicines. Su investigación se centra en el estudio del mecanismo de acción y propiedades terapéuticas de los cannabinoides, especialmente en el sistema nervioso. Dicho trabajo ha dado lugar a más de un centenar de publicaciones en revistas internacionales especializadas, así como a varias patentes internacionales sobre posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides como agentes antitumorales y neuroprotectores. Colabora habitualmente con agencias de evaluación y financiación científicas.
La posible actividad antitumoral de los cannabinoides constituye uno de aspectos más mediáticos de la investigación biomédica actual sobre dichas moléculas.
Por ejemplo, una revisión publicada recientemente en la revista Cureus (DOI: 10.7759/cureus.3918) revelaba que las noticias aparecidas en las redes sociales sobre el hipotético poder curativo del cannabis en pacientes oncológicos (I) han aumentado 10 veces más rápidamente que las referentes a las terapias antitumorales estándar, (II) representan la principal terapia (23.5%) de entre una infinitud de terapias antitumorales alternativas, y (III) pueden considerarse como falsas en la inmensa mayoría de los casos (los autores del trabajo estimaron una noticia verdadera por cada 118 noticias publicadas).
Otro claro reflejo de la candente actualidad de este tema es el alto número de artículos publicados en el portal de la Fundación CANNA al respecto. Así, varios colegas (Guillermo Velasco, Cristina Sánchez, Mariano García de Palau, Saoirse O'Sullivan, Mike Tagen –pido disculpas si me he olvidado de alguien-), junto conmigo mismo, hemos difundido en los últimos años el conocimiento que tenemos acerca de la acción antitumoral de los cannabinoides y sus mecanismos subyacentes. En este artículo trataré de actualizar el estado de este tema, focalizándome en la "cruda" realidad clínica (pacientes) más que en la muchas veces "ilusoria" investigación preclínica (ratones).
Y es que, como ya he recalcado en otros artículos anteriores, la amarga experiencia de estas últimas décadas nos muestra que, en el caso de las enfermedades de mayor elevada incidencia y/o morbo-mortalidad en nuestro entorno como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades neurodegenerativas, los numerosísimos estudios terapéuticos llevados a cabo con ratones han resultado prácticamente infructuosos en términos de traslación a pacientes. Sí, para nuestra desgracia, los pequeños ratones de laboratorio son animales fisiopatológicamente mucho más simples y fuertes que nosotros.
Desde hace ya muchos años se han ido acumulando abundantes estudios científicos que muestran que el THC y otros cannabinoides ejercen efectos antitumorales en modelos preclínicos de cáncer, y que lo hacen mediante un mecanismo muy complejo que implica, en función del tipo de tumor, una combinación de al menos (I) la inhibición de la proliferación celular, (II) la inducción de la muerte celular por el proceso de apoptosis, (III) la inhibición de la angiogénesis tumoral, y (IV) la inhibición de la invasión celular y la metástasis. Aunque estos estudios han implicado el uso de muy diversos tipos de células tumorales, muchos de ellos se han focalizado en células de glioblastoma. Es más, los pocos estudios clínicos llevados a cabo hasta la fecha con cannabinoides únicamente han incluido pacientes con glioblastoma. Por tanto, me centraré en dicho tipo de tumor.
¿Qué es el glioblastoma? Los gliomas se definen tradicionalmente como tumores del sistema nervioso que muestran características histológicas y ultraestructurales de células de glía (esto es, las células que acompañan a las neuronas en nuestro sistema nervioso). La OMS clasifica actualmente los gliomas según diversos criterios, tales como sus características celulares (de uno u otro tipo de célula glial), su grado de malignidad (de 1, el más bajo, a 4, el más alto) y sus características moleculares (aparición de unas u otras mutaciones genéticas). Dentro de todos los gliomas, el glioblastoma (hasta hace poco denominado "glioblastoma multiforme" o "astrocitoma de grado 4") es el tumor cerebral primario más frecuente en adultos y uno de los cánceres más agresivos (junto con, por ejemplo, el adenocarcinoma de páncreas de grado 4).
Este comportamiento tan dramático del glioblastoma se debe principalmente a su elevada capacidad de proliferación e invasión, a su elevadísima acumulación de múltiples mutaciones oncogénicas y a su asombrosa capacidad de evadir los efectos antineoplásicos de la quimio y la radioterapia. Hoy en día, el tratamiento de primera línea del glioblastoma, conocido como "protocolo Stupp", consiste en tres etapas secuenciales: (I) resección quirúrgica máxima de la lesión; (II) quimio-radioterapia con el fármaco antitumoral temozolomida (75 mg/m2/día durante el periodo de administración de la radiación); (III) quimioterapia adyuvante con la propia temozolomida (6 ciclos de 150-200 mg/m2/día durante 5 de cada 28 días). Este régimen de tratamiento posee, desgraciadamente, efectos muy ligeros sobre la evolución de la enfermedad.
Así, la mediana de supervivencia global desde el diagnóstico del tumor y tras el tratamiento con este protocolo es de 12-16 meses. En el caso habitual de progresión o recidiva tras el tratamiento de primera línea con el protocolo Stupp, la supervivencia global es de 3-9 meses. Se han realizado decenas de ensayos clínicos con diversos agentes quimioterapéuticos, así como con terapias inmunológicas o génicas, para tratar de mejorar el protocolo Stupp, pero los éxitos han sido muy marginales. Por tanto, resulta totalmente necesario desarrollar nuevas intervenciones terapéuticas para mejorar el tratamiento de los pacientes con glioblastoma.
A lo largo de las últimas décadas, el foco central de las terapias antitumorales ha ido evolucionando desde las quimio y radioterapias no específicas hacia las intervenciones "personalizadas" y molecularmente dirigidas. En el contexto de los cannabinoides, como sabemos y hemos recordado más arriba, la activación de una diana molecular definida (los receptores cannabinoides CB1 y CB2) por una familia de compuestos selectivos (el THC y otros agonistas de dichos receptores) inhibe de forma eficaz y segura el crecimiento de células de glioblastoma en modelos de ratón y rata a través de mecanismos de acción bastante bien conocidos.
La evidencia preclínica apoya asimismo que, en ratones, el THC mejora la eficacia terapéutica de la temozolomida y la radioterapia. Es más, una de las propiedades más deseables de cualquier terapia antitumoral es su acción selectiva sobre las células malignas. En este sentido, el THC induce la apoptosis de las células de glioblastoma sin afectar significativamente a la supervivencia de las células normales, no malignas. No obstante, existen todavía importantes lagunas en nuestro conocimiento sobre la actividad antitumoral de los cannabinoides que requerirían investigación preclínica futura para optimizar las terapias trasladables a la clínica.
Por ejemplo, deberíamos (I) aumentar nuestro conocimiento sobre los mecanismos moleculares de acción antitumoral de los cannabinoides; (II) definir el papel preciso del sistema endocannabinoide en la generación, crecimiento y progresión tumorales; (III) diseñar terapias experimentales basadas en cannabinoides que ofrezcan la mayor eficacia y seguridad para el tratamiento del glioblastoma (y otros cánceres); y (IV) identificar marcadores moleculares que permitan predecir la respuesta a posibles terapias antitumorales con cannabinoides.
Hasta ahora se han realizado tres pequeños ensayos clínicos en pacientes de glioblastoma para evaluar el posible efecto antitumoral de los cannabinoides. En un ensayo piloto en fase 1a llevado a cabo en España (publicado en la revista British Journal of Cancer en 2006; DOI: 10.1038/sj.bjc.6603236), se trató con THC por vía intracraneal a 9 pacientes con glioblastoma recidivado. Aunque no se pudieron inferir conclusiones estadísticamente relevantes debido al pequeño tamaño de la cohorte, se mostró que el tratamiento era seguro y algunos pacientes parecieron responder a él en términos de menor tasa de crecimiento tumoral (determinada por técnicas de imagen cerebral) y menor expresión de marcadores de malignidad en muestras de los tumores.
Posteriormente, en un ensayo en fase 1b aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo organizado por la compañía británica GW Pharmaceuticals (publicado en la revista British Journal of Cancer en 2021; DOI: 10.1038/s41416-021-01259-3), se administró el medicamento oro-mucosal Sativex (ratio THC/CBD 1:1) junto con la temozolomida adyuvante estándar a un total de 21 pacientes (12 en el grupo Sativex, 9 en el grupo placebo) con glioblastoma recidivado. Se concluyó que el Sativex tenía un perfil aceptable de seguridad y tolerabilidad, sin que se produjeran aparentemente interacciones farmacológicas relevantes.
Es más, el Sativex pareció ser eficaz como complemento a la temozolomida puesto que mejoró la tasa supervivencia a 1 año (83% Sativex frente a 44% placebo; p = 0.042) y a 2 años (50% Sativex frente a 22% placebo; p = 0.134). Por último, en un ensayo aleatorizado y doble ciego en fase 2 realizado en Australia (publicado en la revista Frontiers in Oncology en 2021; DOI: 10.3389/fonc.2021.649555), se emplearon dos aceites estandarizados de cannabis (ratio THC/CBD 1:1 o 4:1) por vía oral en un total de 88 pacientes (45 en el grupo de ratio 1:1, de los cuales 29 completaron el estudio; 43 en el grupo de ratio 4:1, de los cuales 32 completaron el estudio) con gliomas de alto grado recidivados o inoperables.
Se observó que el aceite de ratio 1:1 (pero no el de ratio 4:1) mejoraba algunos parámetros de calidad de vida como la capacidad física (p = 0.025) y funcional (p = 0.014), así como la conciliación del sueño (p = 0.009), sin producir efectos adversos significativos. Sin embargo, no se observaron efectos beneficiosos en cuanto a la progresión tumoral utilizándose como grupo comparativo una cohorte retrospectiva de casos.
En suma, estos tres ensayos clínicos llevados a cabo hasta la actualidad, si se contemplan bajo un prisma optimista, parecerían indicar que sí, que "el río podría llevar algo de agua". Sin embargo, está claro que se necesitan ensayos clínicos más robustos sobre el tema. En este sentido, es de esperar que los años venideros puedan aportarnos datos valiosos procedentes de, al menos, dos ensayos clínicos: (I) un ensayo abierto en fase 2 que se realizará en España y que evaluará el efecto de una preparación oral de THC/CBD (ratio 1:1) en primera línea (es decir, tras la cirugía y concomitantemente con la quimio-radioterapia estándar basada en temozolomida) en 30 pacientes con glioblastoma recién diagnosticado (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03529448); y (II) un ensayo en fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo organizado en Reino Unido por The Brain Tumour Charity y GW Pharmaceuticals, que estudiará el efecto del Sativex junto con la temozolomida adyuvante estándar en 230 pacientes con glioblastoma recidivado (https://www.thebraintumourcharity.org/media-centre/news/research-news/phase-2-trial-cannabis-based-drug-glioblastomas).
Esperemos que estos (e idealmente otros) ensayos, sólidos y bien diseñados, nos clarifiquen de una vez por todas si los cannabinoides pueden realmente incorporarse o no al escasísimo arsenal farmacológico disponible hoy en día para el tratamiento del glioblastoma. En caso afirmativo, es probable que ello pudiera abrir la puerta a ensayos clínicos en otros tipos de cánceres.
