El pasado mes de Julio se celebró en Barcelona la Gordon Research Conference (GRC) sobre la función cannabinoide en el sistema nervioso central (SNC), el cónclave bianual donde se reúne la flor y nata de la investigación cannabinoide.
Las GRC son un ciclo de prestigiosas conferencias científicas de ámbito internacional que tuvieron su origen en el seminario de verano del la Universidad Johns Hopkins, organizado por el profesor Neil Gordon en la década de los 30. Actualmente se realizan casi 200 conferencias por año cubriendo distintos campos del conocimiento y la investigación. Las sedes de las conferencias se suelen elegir por su naturaleza escénica y aislada con el fin de fomentar un ambiente de camaradería y los asistentes se comprometen a no divulgar el contenido de las presentaciones con el fin de alentar la discusión libre. En esta ocasión, los organizadores de la conferencia Istvan Katona y Zsolt Lenkei, eligieron como emplazamiento una estampa típicamente mediterránea: el Gran Hotel Rey Don Jaime de Castelldefels, en lo alto de una colina rodeada de pinos, donde los participantes pudieron disfrutar de los ratos libres tomando el sol en la piscina o en la playa cercana. Cada noche, después de la cena, el patio y la piscina eran también el lugar de reunión donde los investigadores aprovechaban para hacer networking.
A diferencia de otras conferencias internacionales relacionadas con la investigación con cannabinoides, como la ICRS o la IACM, la representación de la "industria del cannabis" en la selecta GRC fue prácticamente testimonial. Tan solo las dos compañías más grandes de Canadá (y por ende, del mundo), Canopy Growth y Aurora, figuraban entre los patrocinadores. Mientras que los representantes de Aurora permanecieron en el anonimato, Mark Ware y Marcel Bonn-Miller, directores médico y de investigación clínica de Canopy Growth respectivamente, presentaron posters acerca de los efectos adversos registrados por Canopy en sus más de 80.000 usuarios. Más nutrida fue la participación de la industria farmacéutica con representantes de Roche, Janssen o Abbie entre otros. Uno de los aspectos remarcables fue la constatación de que la monoacilglicerol lipasa (MAGL), la enzima responsable de la desactivación de uno de los principales endocannabinoides, es el "target" endocannabinoide de moda en la industria farmacéutica, dada la ubicuidad de los inhibidores de esta enzima en la sesión de posters.
La conferencia, que ya se preveía densa dado lo abigarrado del título "Mejorando los mapas de transmisión retrógrada: Nuevos mecanismos moleculares, sinápticos y de circuito", arrancaba el domingo por la tarde con la conferencia inaugural a cargo del doctor Thomas Sudhof, profesor de la Universidad de Standford y ganador del premio nobel de medicina en 2013 por sus estudios sobre el tráfico celular. Presentado por Ken Mackie, de la Universidad de Indiana, Sudhof habló de la arquitectura y los mecanismos que controlan la actividad en la brecha sináptica (el punto de comunicación entre dos neuronas) y de su implicación para la neurotransmisión retrógrada, tal vez el aspecto más característico de la función de los endocannabinoides en el SNC. Al contrario que los neurotransmisores clásicos, como el glutamato o la dopamina, que transmiten la señal nerviosa desde la neurona presináptica a la postsináptica, los endocannabinoides anandamida (AEA) y 2-araquidonoil glicerol (2-AG) recorren el camino contrario precisamente para modular la liberación de estos. Sin embargo, los cannabinoides no aparecieron en la charla de Sudhof hasta el final y cuando lo hicieron fue de manera muy general, lo que dejó a la audiencia con ganas de más.
El SEC: un sistema "rarito"
La sesión del lunes se centró en los distintos actores del sistema endocannabinoide (SEC): las enzimas que controlan la formación de endocannabinoides por la mañana y los receptores que representan sus dianas moleculares por la tarde. El profesor Daniele Piomelli de la Universidad de California moderaba un primer panel estelar conformado por investigadores de altísimo nivel. Ataviado con una camisa veraniega y gafas de sol (en un auditorio cerrado) que contribuía al imaginario de padrino napolitano, Piomelli presentaba el sistema (SEC) como un "rarito" debido a los aspectos de su fisiología que lo hacen único. Ben Cravatt, del instituto Scripps, el primero en clonar la amidohidrolasa de ácidos grasos (FAAH) en 1996, repasaba la historia clínica del desarrollo de inhibidores de esta enzima, encargada de desactivar la AEA, y ofrecía nuevas perspectivas para el uso de estos compuestos como posibles tratamientos en los trastornos del sueño y la abstinencia cannábica.1 Mario Van del Stelt, de la Universidad de Leiden, presentó el trabajo de tesis de uno de sus estudiantes sobre inhibidores de NAPE-PLD, la enzima responsable de la formación de anandamida. El grupo de Van del Stelt se centra en desarrollar nuevas herramientas químicas con las que contestar interrogantes biomédicos. El inhibidor LEI-401 reduce los niveles de AEA y podría representar, por tanto, una estrategia farmacológica para reducir la activación de los receptores cannabinoides. Después hablaron Natsuo Ueda de la Universidad Kagawa en Japón, Heather Bradshaw de la Universidad de Indiana que, con el reciente fichaje de Istvan Katona, conforma junto a Ken Mackie y Andrea Hohmann uno de los equipos más potentes de investigación cannabinoide a nivel mundial. Cerraba el panel un joven David Marcus, de la Universidad Vanderbilt, con una presentación densa a la par que estimulante sobre la activación por estrés de un circuito de comunicación entre el cortex y la amigdala cerebral modulado por el 2-AG e involucrado en el trastorno de ansiedad.
ScienceDirect Journal, Molecular Metabolism, Vol. 3, Issue 4
La sesión de la tarde comenzaba con la profesora Tin Hua del iHuman institute de la Universidad de Shangai, con una presentación visualmente maravillosa acerca de las estructuras cristalinas de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 y una observación final sobre la relación entre ambas que dejó al auditorio ojiplático.2 Turno a continuación para el profesor Manuel Guzmán de la Universidad Complutense y asesor científico de la fundación CANNA, que presentó el trabajo de su grupo en la interacción del receptor CB1 con la proteína GAP43, involucrada en el neurodesarrollo. Ruth Ross, de la Universidad de Toronto, presentó su trabajo con moduladores alostéricos negativos del receptor CB1 como potenciales tratamientos de los trastornos psicóticos. Desde que en 2015 Robert Laprairie caracterizara el cannabidiol (CBD) como un modulador alostérico negativo de los receptores CB1, este tipo de ligandos ha sido muy investigado. De hecho, el propio Laprairie acudió con una nutrida representación de estudiantes que presentaron hasta seis posters en una misma sesión. La última presentación del día fue a cargo de Giovanni Marsicano de la Universidad de Burdeos, uno de los investigadores cannabinoides más prolíficos de Europa. En su estilo irreverente, Marsicano presentó el trabajo de su grupo acerca de una de sus contribuciones al campo más polémicas: la presencia de receptores cannabinoides CB1 en las mitocondrias y su posible función en el balance energético del organismo, así como su relevancia en procesos cognitivos o comportamentales.
El SEC periférico y la permanencia de la memoria
El segundo día comenzó con un panel presentado por el profesor Vicenzo diMarzo que estuvo centrado en cómo el sistema endocannabinoide controla los procesos que suceden en la periferia, esto es, fuera del sistema nervioso central, y la comunicación entre estos dos aspectos del organismo. La charla inaugural estuvo a cargo de George Kunos, del Instituto Nacional de Salud de los EE.UU., que presentó datos sobre distintos ensayos clínicos acerca del papel del receptor CB1 periférico en el síndrome metabólico. En la segunda parte de su charla, Kunos describió el control que este receptor ejerce sobre la motivación para consumir alcohol a través del eje que comunica el intestino con el cerebro y cómo el CB1 periférico podría representar una diana terapéutica en el tratamiento del alcoholismo. Otras charlas destacadas del día fueron las de Patrice Cani, de la Universidad Católica de Lovaina, Andres Ozaita, de la Universidad Pompeu i Fabra de Barcelona y Daniela Cota, del Neurocentre Magendie en Burdeos. Cani repasó sus estudios sobre el papel de la flora intestinal (microbiota) en procesos neuronales, centrándose en el papel de la NAPE-PLD intestinal como un sensor clave en el control de la ingesta alimentaria y el metabolismo energético. Andrés Ozaita se apoyó en el cuadro de Dalí "La persistencia de la memoria" para presentar una charla interesantísima acerca del papel del SEC central y periférico en la consolidación de los recuerdos y cómo la persistencia de la memoria está controlada por el tono endocannabinoide periférico en un proceso en el que las glándulas adrenales juegan un papel fundamental. Daniela Cota cerraba la sesión del martes con una charla acerca del paperl del CB1 mitocondrial sobre la homeostasis energética, la conexión entre los islotes pancreáticos y las neuronas,3 y el posible resurgir de un medicamento denostado como el Rimonabant, un antagonista CB1, en una versión periférica que no atravesase la barrera hematoencefálica para el tratamiento del síndrome metabólico.
La persistencia de la memoria. Salvador Dalí
Metaplasticidad de día, Marihuana Medicinal de noche
La jornada del miércoles presentaba un arduo panel matinal en el que destacaremos a la doctora Marta Navarrete, del Instituto Cajal/CSIC de Madrid, que presentó sus estudios acerca de la comunicación entre neuronas y células gliales, concretamente astrocitos. Las células gliales asisten a las neuronas en multitud de funciones claves para la actividad del cerebro y la comunicación entre ambas está estrechamente regulada. El sistema endocannabinoide cumple una función importante en esta comunicación, tanto en estado normales como en procesos patológicos. El panel de la tarde, presentado por Ivan Solstesz, un experto en epilepsia de la Universidad de Standford, se centraba en el uso de cannabinoides, concretamente cannabidiol (CBD) en trastornos epilépticos. Por algún motivo, el término "Marijuana", generalmente denostado en ámbitos académicos, logró colarse en el título de un panel copado en su mayoría por investigadores estadounidenses. Richard Tsien, de la universidad de Nueva York, presentó unos refrescantes datos acerca de cómo el receptor GPR55 podría mediar el efecto anticonvulsivante del CBD, interrumpiendo así un círculo vicioso en el que CB1 no estaría implicado.4 Nephi Stella, de la Universidad de Washington State habló de CBD en el síndrome de Dravet y algunos modelos animales que podían ser de utilidad para estudiar este trastorno y Elisabeth Thiele, del Hospital de Massachusetts, compartió los datos clínicos que condujeron a la aprobación del Epidiolex por parte de la FDA el año pasado. Cerró la sesión el profesor Jonathon Arnold, de la Universidad de Sidney, Australia. El trabajo de Arnold se enmarca dentro de la Lambert Initiative, un programa filantrópico para el estudio del uso terapéutico del cannabis.
ScienceDirect Journal, Trends in Endocrinology and Metabolism, Vol. 26, Issue 10
El colofón a la jornada la puso el grupo de "castellers" que invitaron a los asistentes a participar en una torre humana de seis pisos para el disfrute de todos. A la mañana siguiente se eligieron los organizadores de la GRC sobre la función cannabinoide en el SNC a celebrarse en 2023 (los de 2021, Matt Hill y Sachin Patel, fueron elegidos hace dos años). En un tímido esfuerzo por acercarse a la igualdad de género, los elegidos fueron Mario Stelt y Miriam Melis de la Universidad de Cagliari. La propia Melis fue la encargada de organizar en la primera jornada junto a Raffaella Tonini, del Instituto Italiano de Tecnología, la GRC Power Hour, diseñada para afrontar los desafíos a los que se enfrentan las mujeres en la investigación científica, así como otros asuntos sobre diversidad e inclusión. Durante esta actividad se denunció que tan solo dos mujeres han ocupado un cargo organizativo en esta conferencia. Miriam será la tercera en veinte años.
1. D'Souza DC, Cortes-Briones J, Creatura G, et al. Efficacy and safety of a fatty acid amide hydrolase inhibitor (PF-04457845) in the treatment of cannabis withdrawal and dependence in men: a double-blind, placebo-controlled, parallel group, phase 2a single-site randomised controlled trial. The Lancet Psychiatry. 2019;6(1):35-45. doi:10.1016/S2215-0366(18)30427-9
2. Li X, Hua T, Vemuri K, et al. Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2. Cell. 2019;176(3):459-467.e13. doi:10.1016/j.cell.2018.12.011
3. Otter S, Lammert E. Exciting Times for Pancreatic Islets: Glutamate Signaling in Endocrine Cells. Trends Endocrinol Metab. 2016;27(3):177-188. doi:10.1016/j.tem.2015.12.004
4. Sylantyev S, Jensen TP, Ross RA, Rusakov DA. Cannabinoid- and lysophosphatidylinositol-sensitive receptor GPR55 boosts neurotransmitter release at central synapses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(13):5193-5198. doi:10.1073/pnas.1211204110
