A cura di Manuel Guzmán
Manuel Guzmán è professore di biochimica e biologia molecolare presso l'Università Complutense di Madrid, membro dell'Accademia Reale di Farmacia di Spagna, e membro del Consiglio di Amministrazione dell'International Association for Cannabinoid Medicines. La sua ricerca si concentra sullo studio del meccanismo di azione e delle proprietà terapeutiche dei cannabinoidi, soprattutto nel sistema nervoso. Questo lavoro ha dato come risultato oltre cento pubblicazioni in riviste specializzate internazionali, nonché numerosi brevetti internazionali sulla possibile applicazione del cannabinoidi come medicinali antitumorali e neuroprotettivi. Collabora regolarmente con agenzie di revisione scientifica ed enti finanziatori.
Lo studio degli effetti neuroprotettivi dei cannabinoidi è uno degli aspetti più attivi, incoraggianti e mediatici dell'attuale ricerca biomedica su queste molecole, non solo a livello internazionale ma anche nel nostro paese.
Un chiaro riflesso di ciò è il gran numero di articoli pubblicati sul sito web della Fondazione CANNA sull'argomento. Molti colleghi (Javier Fernández-Ruiz, Ester Aso, Paco e Eduardo Molina-Holgado, Moisés García-Arencibia, Francisco Espejo-Porras, Susana Mato, Mariano García de Palau -mi scuso se ho dimenticato qualcuno-), oltre a me, hanno diffuso le conoscenze che abbiamo oggi sull'azione neuroprotettiva dei cannabinoidi e i loro meccanismi sottostanti nelle malattie neurodegenerative come l'Alzheimer, il Parkinson e l'Huntington, la sclerosi laterale amiotrofica e la sclerosi multipla. Dopo aver esaminato questi articoli, qualsiasi lettore potrebbe esclamare con entusiasmo: "I cannabinoidi sono miracolosi: ora abbiamo un trattamento efficace per fermare le maledette malattie neurodegenerative! Purtroppo, c'è un "piccolo dettaglio" che questo lettore potrebbe non aver notato: tutti questi studi sono stati effettuati sui topi, non sugli esseri umani. Ma è davvero così importante? Non si è forse, in fondo, un mammifero topo di 70 kg come Maus, il famoso personaggio dei fumetti dell'americano Art Spiegelman?
L'amara esperienza degli ultimi decenni dimostra che, nel caso delle malattie con la più alta incidenza e/o morbilità e mortalità nel nostro ambiente, come il cancro, le malattie cardiovascolari e le malattie neurodegenerative, i numerosi studi condotti con un numero infinito di terapie nei topi sono stati praticamente infruttuosi in termini di traduzione ai pazienti. Come ho raccontato in un precedente articolo qui alla Fondazione CANNA, un esempio drammatico di questa dicotomia tra ricerca di base e realtà clinica è la malattia di Alzheimer. Una recente analisi dell'argomento ha delineato circa 300 trattamenti diversi che hanno portato a "cure" o miglioramenti in modelli murini transgenici della malattia. Tuttavia, ad oggi, la malattia di Alzheimer non ha quasi nessun trattamento palliativo e, come tutti sappiamo, non esiste un trattamento che non sia curativo, ma piuttosto uno che attenui il corso della malattia, anche in maniera lieve. Perché c'è una differenza così drastica tra i topi e gli umani? Beh, per cominciare,la malattia di Alzheimer "reale", cioè la malattia di Alzheimer umana, è molto più complessa e multifattoriale (con numerose alterazioni, sia genetiche che acquisite, neuronali, vascolari, metaboliche, endocrine, immunitarie, ecc.) rispetto ai modelli murini della malattia di Alzheimer (basati esclusivamente su una o poche mutazioni genetiche e senza variabilità genetica o ambientale tra gli individui della popolazione). Inoltre, il corso della malattia di Alzheimer umana, compresa la sua fase clinicamente asintomatica, è molto più lento (tipicamente decenni) di quello dei modelli murini di Alzheimer (tipicamente mesi). Così, quando i sintomi appaiono e la malattia viene diagnosticata, il danno già fatto al tessuto nervoso umano è irreversibile e nessuna terapia è stata finora in grado di contrastarlo. Nei topi, invece, i ricercatori possono prevedere il decorso del modello (sottolineo di nuovo quello del "modello") della malattia e intervenire in qualsiasi momento, anche nelle fasi asintomatiche. D'altra parte, la biologia dei topi è significativamente più robusta della nostra, e possono, per esempio, rigenerare i tessuti (compreso il tessuto nervoso), innescare risposte immunitarie (che agirebbero come "vaccini endogeni") o disintossicare i farmaci (e quindi tollerarli ad alte dosi) molto più efficacemente di noi. In altre parole, e per rispondere alla domanda di cui sopra: no, purtroppo non siamo come Maus o i topolini di laboratorio, siamo animali molto più complessi e deboli di loro.
Cosa sappiamo veramente degli effetti neuroprotettivi dei cannabinoidi negli esseri umani?
Sì, siamo tutti consapevoli delle azioni palliative dei cannabinoidi che migliorano la qualità della vita di alcuni pazienti con malattie neurodegenerative. Le più consolidate oggi, che hanno di fatto portato all'approvazione del Sativex e dell'Epidiolex da parte dell'EMA e dell'AEMPS, sono l'attenuazione della spasticità nei pazienti con sclerosi multipla e l'inibizione delle crisi in alcune sindromi epilettiche pediatriche. Ma, non partiamo per la tangente: che dire della neuroprotezione, cioè l'inibizione della disfunzione o morte neuronale e, di conseguenza, il rallentamento della progressione della malattia? Sfortunatamente, i pochi studi clinici controllati condotti fino ad oggi non hanno mostrato alcun effetto evidente dei cannabinoidi.
L'esempio più rilevante di tali studi è, a mio parere, lo studio CUPID (Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory brain Disease), che ha valutato l'effetto della somministrazione di THC (dronabinol) in pazienti con sclerosi multipla progressiva primaria o secondaria [1]. CUPID era uno studio multicentrico (27 ospedali britannici), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I pazienti (un totale di 498, tutti tra i 18 e i 65 anni, di cui 493 hanno potuto essere analizzati) sono stati distribuiti in un rapporto di circa 2:1 tra il gruppo THC (dose massima di 28 mg al giorno; orale) e il gruppo placebo, trattamenti che sono stati mantenuti per 36 mesi. Nonostante sia generalmente sicuro e ben tollerato, il THC non ha esercitato alcun effetto benefico sulla progressione della malattia secondo le diverse scale motorie, comportamentali e di imaging analizzate.
Un altro studio clinico degno di nota si è concentrato su una situazione di lesione cerebrale acuta. In particolare, è stato studiato l'effetto del cannabinoide sintetico HU-211 (dexanabinol) su un grave trauma cranico [2]. In realtà, per essere precisi, questo composto è un cannabinoide più da un punto di vista strutturale (è l'enantiomero - "immagine speculare" - del potente agonista cannabinoide HU-210) che da un punto di vista funzionale (poiché agisce farmacologicamente come un antagonista del recettore NMDA). Ma è comunque un "cannabinoide", almeno in senso lato. È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (86 ospedali in 12 paesi europei, più Australia, Israele e USA). I pazienti (un totale di 861, tutti di età compresa tra i 18 e i 65 anni, di cui 846 potevano essere analizzati) sono stati distribuiti in un rapporto approssimativo 1:1 tra il gruppo che ha ricevuto HU-211 (dose singola di 150 mg; iniezione endovenosa) e il gruppo placebo, con la somministrazione effettuata non più di 6 ore dopo il trauma. In analogia con lo studio CUPID, il cannabinoide, sebbene globalmente sicuro e ben tollerato, non ha esercitato alcun effetto benefico sul recupero dal danno cerebrale secondo le diverse scale neurologiche, funzionali e di imaging utilizzate fino a 6 mesi dopo il trauma. Non c'è stata inoltre alcuna differenza tra HU-211 e placebo nella sopravvivenza complessiva dei pazienti.
Queste (apparenti) discrepanze tra la ricerca preclinica e quella clinica potrebbero forse essere dovute non solo ai già citati fattori biologici, patologici e sperimentali che differenziano i topi dagli esseri umani, ma anche a un disegno inadeguato degli studi clinici condotti finora con i cannabinoidi, che sono stati volti più a valutare la loro sicurezza o azione palliativa che la loro efficacia nell'attenuare la progressione della malattia. In questo senso, sembra logico suggerire, per esempio, (a) che i futuri studi clinici con i cannabinoidi dovrebbero essere condotti in stadi più precoci della malattia in studio; (b) che i biomarcatori (per esempio molecolari, funzionali o di imaging) potrebbero essere definiti per predire la sensibilità o la resistenza di un paziente al trattamento con cannabinoidi e, in questo modo, "personalizzare" le terapie e omogeneizzare le coorti di pazienti; (c) che i cannabinoidi possono essere combinati con i trattamenti standard per cercare non un effetto terapeutico di per sé dei primi, ma un miglioramento dell'efficacia e/o della sicurezza dei secondi; (d) aumentare, attraverso studi osservazionali, la conoscenza razionale del modello di utilizzo dei preparati di cannabis da parte dei pazienti con malattie neurodegenerative, al fine di trovare "indizi" per ottimizzare i cannabinoidi da utilizzare (da soli o in combinazione?) e le (sotto)popolazioni target su cui agire in ulteriori studi clinici.
Insomma, la sicurezza più che accettabile dimostrata finora dai cannabinoidi negli studi clinici dovrebbe spingere a studi futuri più completi, più "fini" e più "creativi" per definire se questi composti potrebbero davvero essere usati come agenti neuroprotettivi non in generale, che è a mio parere una vera e propria chimera, ma in alcune situazioni patologiche e sottopopolazioni di pazienti molto specifiche. Per esempio, nello studio CUPID, le analisi a posteriori dei diversi sottogruppi di pazienti hanno suggerito che il THC potrebbe aver esercitato un certo effetto benefico sui pazienti inizialmente meno debilitati e, al contrario, un effetto leggermente negativo sui pazienti inizialmente più debilitati [3]. Allo stesso modo, uno studio prospettico con il cannabinoide sintetico KN38-7271, basato su rigidi criteri di esclusione e condotto in una coorte abbastanza omogenea di 97 pazienti con grave trauma cranico, ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza globale precoce (1 mese dopo il trauma) ma non tardiva (6 mesi dopo il trauma) [4].
Tutto ciò ci ricorda ancora una volta che dobbiamo essere estremamente cauti nell'estrapolare risultati dalla ricerca di base alla pratica clinica, e che, per quanto riguarda i pazienti, dobbiamo distinguere chiaramente tra effetti palliativi ed effetti "correttivi" o "curativi". Tuttavia, non scoraggiatevi: il fatto che i cannabinoidi esercitino effetti palliativi in alcune sottopopolazioni di pazienti è altamente positivo nel devastante panorama odierno delle malattie degenerative. Per esempio, nel morbo di Parkinson, il farmaco standard più consolidato da decenni, il noto L-DOPA, esercita un effetto palliativo che può avere un impatto altamente benefico sulla funzionalità generale del paziente a lungo termine, anche se un ruolo neuroprotettivo non è solitamente attribuito a questo composto. In breve, come si può vedere, abbiamo molto buone notizie circa la neuroprotezione cannabinoide per i topi finora, ma certamente non così buone notizie per gli esseri umani. Speriamo che la ricerca futura migliori questo triste scenario clinico.
Riferimenti
[1] Zajicek J, Ball S, Wright D, Vickery J, Nunn A, Miller D, Cano MG, McManus D, Mallik S, Hobart J; CUPID investigator group (2013) Effect of dronabinol on progression in progressive multiple sclerosis (CUPID): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 12(9):857-865.
[2] Maas AI, Murray G, Henney H 3rd, Kassem N, Legrand V, Mangelus M, Muizelaar JP, Stocchetti N, Knoller N; Pharmos TBI investigators (2006) Efficacy and safety of dexanabinol in severe traumatic brain injury: results of a phase III randomised, placebo-controlled, clinical trial. Lancet Neurol 5(1):38-45.
[3] Ball S, Vickery J, Hobart J, Wright D, Green C, Shearer J, Nunn A, Cano MG, MacManus D, Miller D, Mallik S, Zajicek J. (2015) The Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory brain Disease (CUPID) trial: a randomised double-blind placebo-controlled parallel-group multicentre trial and economic evaluation of cannabinoids to slow progression in multiple sclerosis. Health Technol Assess 19(12):vii-viii, xxv-xxxi, 1-187.
[4] Firsching R, Piek J, Skalej M, Rohde V, Schmidt U, Striggow F; KN38-7271 Study Group (2012) Early survival of comatose patients after severe traumatic brain injury with the dual cannabinoid CB1/CB2 receptor agonist KN38-7271: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase II trial. J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg 73(4):204-216.
