Una fenice che risorge dalle ceneri: il ritorno del CB1 come bersaglio terapeutico contro le malattie metaboliche

Sezioni:

1. Obesità e terapie farmacologiche attuali
2. Il recettore CB1 è un buon bersaglio contro l'obesità?
3. Antagonisti periferici del CB1 e nuovi modi per mirare al recettore CB1
4. Il futuro: Nuove terapie combinatorie

L'obesità è un ostacolo importante per la salute a livello globale. La scienza è alla costante ricerca di modi migliori e più efficaci per trattarla. Farmaci come Ozempic e Wegovy, che imitano un ormone chiamato glucagon-like peptide-1 (GLP-1), hanno recentemente rivoluzionato il trattamento dell'obesità e del diabete di tipo 2 (T2D). Questi farmaci contengono semaglutide, un agonista del GLP1 ad azione prolungata che aiuta a regolare l'appetito e i livelli di zucchero nel sangue. Tuttavia, questi farmaci sono costosi, richiedono iniezioni settimanali, causano spiacevoli effetti collaterali e possono causare un recupero del peso quando il loro uso viene interrotto. Per questo motivo, i ricercatori si stanno concentrando sullo sviluppo di nuovi farmaci e di nuove terapie combinatorie che agiscano contemporaneamente su più percorsi. Una strategia promettente è quella di mirare al recettore dei cannabinoidi di tipo 1 (CB1), in quanto l'inibizione dell'attività di questo recettore può migliorare le risposte metaboliche e alcune condizioni associate all'obesità, come gli squilibri glicemici, la steatosi epatica non alcolica (NAFL) o steatoepatite non alcolica (NASH) e il danno renale, aprendo nuovi potenziali percorsi di trattamento contro i disturbi metabolici associati all'obesità.

1. Obesità e terapie farmacologiche attuali

L'obesità è caratterizzata da un accumulo eccessivo di grasso nell'organismo, che porta a disturbi cardiovascolari, renali, epatici, pancreatici e anche mentali. Per decenni, i principali trattamenti per l'obesità sono stati i cambiamenti dello stile di vita, come diete ipocaloriche e maggiore esercizio fisico, e la chirurgia bariatrica. Una dieta sana e un regolare esercizio fisico sono sempre raccomandati, ma nelle persone affette da obesità la perdita di peso raramente supera il 10% e può essere difficile da mantenere nel tempo (Wadden et al., 2020). La chirurgia bariatrica può ridurre il peso corporeo del 30% o più, ma è un trattamento invasivo con potenziali effetti collaterali importanti.

Da tempo gli scienziati cercano di trovare trattamenti farmacologici sicuri, efficaci e non invasivi per aiutare le persone a perdere peso in modo permanente (Prillaman, 2023). Nel 2017, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato il semaglutide (commercializzato come Ozempic), un agonista del recettore GLP-1, per il trattamento del diabete di tipo 2. Questa sostanza mima l'azione dell'ormone GLP-1, aiutando a controllare la glicemia e l'appetito. Venne notato con interesse che i pazienti che assumevano semaglutide perdevano anche peso. Quattro anni dopo è stato approvato un farmaco basato sullo stesso principio attivo, commercializzato come Wegovy, che ha portato a una perdita di peso del 15% nei pazienti obesi.

Recentemente sono stati sviluppati nuovi farmaci che combinano diversi meccanismi d'azione per aumentare i benefici e ridurre gli effetti collaterali. Uno di questi farmaci è la tirzepatide (commercializzata come Zepbound e Mounjaro), che ha come bersaglio sia il GLP-1 che i recettori del polipeptide inibitorio gastrico (GIP), ed è approvata per il diabete di tipo 2 e l'obesità, con una diminuzione del 21% del peso (Dolgin, 2025).

Sebbene questi farmaci abbiano successo nel causare perdita di peso, essi hanno anche dei limiti. Richiedono iniezioni settimanali e spesso causano effetti collaterali spiacevoli come nausea, vomito e diarrea. I problemi a lungo termine includono la potenziale perdita di massa muscolare, la ripresa di peso dopo l'interruzione del trattamento, e il rischio di sviluppare artrite e pancreatite (Xie et al., 2025). Inoltre, il 10-30% delle persone che assumono questi farmaci non vi risponde.

2. Il recettore CB1 è un buon bersaglio contro l'obesità?

È noto da secoli che il consumo di cannabis può stimolare l'appetito. Negli anni '60, alcuni scenziati isolarono il Δ9-tetrairocannabinolo (THC), il principale componente psicoattivo della Cannabis Sativa (Gaoni & Mechoulam, 1964). Venti anni dopo, fu scoperto che il THC agiva attraverso un recettore nel cervello chiamato CB1 (Devane et al., 1988). Questo era il meccanismo per cui il consumo di cannabis portava spesso a un aumento dell'appetito, o "la fame chimica".

Ulteriori ricerche hanno portato alla scoperta di altri recettori dei cannabinoidi (come il CB2), all'identificazione di ligandi endogeni chiamati endocannabinoidi (cannabinoidi naturali prodotti dall'organismo) e degli enzimi che sintetizzano e decompongono queste sostanze nel corpo. Insieme ai recettori dei cannabinoidi, questi componenti formano il sistema endocannabinoide (SEC). Questo sistema conduce milioni di cellule in diversi organi verso un unico obiettivo: promuovere il consumo di cibo e l'accumulo di grasso (Mazier 2015). Ma nel mondo di oggi, con i suoi stili di vita sedentari e accesso a cibi ipercalorici 24 ore su 24 , il SEC favorisce l'obesità (Piazza et al., 2017).

Pertanto, regolare il SEC si sta rivelando una strategia promettente per il trattamento dell'obesità. Nel 1994 è stato sviluppato il rimonabant, un agonista inverso del recettore CB1, utilizzato per la cessazione del fumo; esso si è però dimostrato promettente anche per la riduzione del peso corporeo e dell'assunzione di cibo (Rinaldi-Carmona et al., 1994). Dopo gli studi clinici iniziali del 2006, l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) lo ha approvato come agente anti-obesità. Due anni dopo è stato però ritirato dal mercato europeo a causa di gravi effetti collaterali neuropsichiatrici (ansia, depressione e ideazione suicida) in alcuni pazienti. Questa battuta d'arresto ha avuto un impatto negativo significativo sullo sviluppo di farmaci mirati al recettore CB1, e ha interrotto tutti gli studi clinici simili.

Perché il rimonabant ha causato questi effetti collaterali? Il rimonabant è un farmaco che penetra nel cervello, il che significa che agisce sui recettori CB1 nel cervello oltre che nel resto del corpo. Gli effetti del CB1 sulle funzioni metaboliche dipendono dalla sua espressione nel cervello e in organi periferici come il tessuto adiposo, i reni, il fegato, i muscoli e l'intestino (Cota et al., 2003). Negli ultimi decenni, si è scoperto che l'attivazione dei recettori CB1 periferici promuove l'accumulo di grasso, riduce la combustione dei grassi, conduce all'insensibilità alla leptina e la resistenza all'insulina, promuove la steatosi epatica, compromette le funzioni del pancreas, favorisce la fibrosi e la nefropatia diabetica e induce l'infiammazione legata all'obesità.

Queste scoperte hanno portato a una nuova strategia: sviluppare farmaci selettivi che bloccano solo i recettori CB1 periferici o che bloccano i CB1 solo in condizioni patologiche (antagonisti neutri del CB1 e inibitori specifici dei segnali). Questo offre i benefici metabolici dell'inibizione del CB1 senza gli effetti collaterali neuropsichiatrici. Fino ad ora sono stati sviluppati alcuni antagonisti dei recettori CB1 che hanno mostrato effetti promettenti nel trattamento dell'obesità e delle malattie metaboliche.

3. Farmaci promettenti mirati ai recettori CB1

Fase preclinica:

• JD5037: Un agonista inverso dei recettori CB1 periferici che riduce il peso corporeo e migliora notevolmente le alterazioni metaboliche in modelli animali preclinici. È stato approvato per la sperimentazione clinica sull'uomo (Quarta & Cota, 2020).
• MRI-1867: Un farmaco multi-target che blocca i recettori CB1 periferici e un enzima coinvolto nella segnalazione dell'insulina e nell'infiammazione dei tessuti. Riduce le conseguenze dell'obesità sulle funzioni renali ed epatiche (Quarta & Cota, 2020).
• JM-00266: Un antagonista CB1 limitato al sistema periferico, utilizzato per migliorare i disturbi metabolici legati all'obesità (Muller et al., 2022).
• NESS0327: Un antagonista neutro del recettore CB1 (non limitato al sistema periferico) che riduce l'aumento di peso e l'assunzione di cibo senza gli effetti negativi causati dal rimonabant (Meye et al., 2013).

Fase clinica:

• Monlunabant: Un agonista inverso del CB1 limitato al sistema periferico, sviluppato da Novo Nordisk. Ha raggiunto la fase 2a di sperimentazione per l'obesità e le complicanze ad essa correlate, come la nefropatia diabetica e i disturbi fibrotici (Jacquot et al., 2023).
• AEF0217 e AEF0117: Nuovi inibitori specifici del segnale (SSi) del CB1. Questi farmaci inibiscono selettivamente il recettore in condizioni patologiche, preservando tuttavia le sue normali funzioni. Questi farmaci sono in fase 2 di sperimentazione per i disturbi cognitivi e il disturbo da uso di cannabis. Tuttavia, il loro potenziale effetto nei disturbi legati all'obesità non è ancora stato esaminato (Haney et al., 2023).

4. Il futuro: Nuove terapie combinatorie

L'obesità è una patologia complessa che richiede approcci farmacologici mirati a molteplici meccanismi d'azione. Nei prossimi tre anni è prevista l'approvazione negli Stati Uniti di diversi farmaci per la perdita di peso basati sulla combinazione di agonisti del recettore GLP-1 con altre sostanze (Dolgin, 2025). Da notare che un recente studio del nostro laboratorio ha dimostrato che la terapia combinata con agonisti del recettore GLP-1 e antagonisti del recettore CB1 periferico può potenziare i benefici metabolici nell'obesità (Zizzari et al., 2021).

Sebbene i risultati ottenuti dai nuovi antagonisti CB1 siano promettenti, occorre studiare attentamente tutti i potenziali effetti collaterali per evitare gli errori del passato. In primo luogo, è fondamentale sviluppare farmaci specifici per i diversi tipi di obesità, a seconda della localizzazione dell'accumulo di grasso e delle complicazioni metaboliche ad esso associate. Ogni tipo di obesità può richiedere una strategia diversa. In secondo luogo, è fondamentale valutare come l'organismo elabora e risponde ai farmaci nel corso del tempo. Fattori come il dosaggio, la durata del trattamento, il sesso e l'età del paziente possono modificare l'azione del farmaco. Infine, poiché l'obesità richiede trattamenti a lungo termine, la somministrazione cronica di questi composti deve essere valutata per i suoi potenziali effetti collaterali cardiovascolari, gastrointestinali (nausea, vomito e diarrea sono state complicazioni comuni legate al dosaggio di rimonabant), psicologici (ansia) e di altro tipo.

In conclusione, i nuovi farmaci CB1 attualmente in fase preclinica e clinica rappresentano alternative potenzialmente sicure per il trattamento dell'obesità e delle complicazioni metaboliche ad essa correlate, e sono composti promettenti per essere combinati con i farmaci anti-obesità esistenti.

Tabella delle definizioni e delle abbreviazioni:

Definizioni:

• Agonista: si lega a un recettore e lo attiva, innescando una risposta biologica.
• Agonista inverso: è un composto che si lega al recettore e ne impedisce l'attività costitutiva in assenza di un agonista, provocando un effetto biologico opposto a quello dell'agonista.
• Antagonista: blocca o riduce una risposta biologica legandosi e bloccando il recettore.
• Antagonista neutro: non agisce in assenza di un agonista o di un agonista inverso, ma può bloccare l'attività di uno dei due.
• Inibitore specifico del segnale: blocca selettivamente alcune vie di segnalazione attivate da un recettore, lasciandone inalterate altre.
• Leptina: è un ormone prodotto principalmente dagli adipociti, che segnala quando il corpo ha abbastanza energia immagazzinata nel grasso riducendo l'appetito. Nell'obesità c'è un'eccessiva produzione di leptina che porta a una resistenza alle azioni biologiche dell'ormone, alla sovralimentazione, e alla difficoltà di perdere peso.
• Insulina: è un ormone prodotto dalle cellule beta del pancreas che aiuta a regolare i livelli di zucchero nel sangue. La resistenza all'insulina si osserva nell'obesità e nel diabete di tipo 2 quando le cellule diventano meno reattive ai suoi effetti.
• Glucagone: è un ormone prodotto dalle cellule alfa del pancreas e funziona come la controparte dell'insulina, aumentando i livelli di zucchero nel sangue quando questi sono troppo bassi.

Abbreviazioni:

• SEC: sistema endocannabinoide
• CB1/2: recettori dei cannabinoidi di tipo 1 e 2
• THC: Δ9-tetraidrocannabinolo
• GLP-1: glucagon-like peptide 1
• GIP: polipeptide inibitorio gastrico
• T2D: diabete di tipo 2
• NAFL: steatosi epatica non alcolica
• NASH: steatoepatite non alcolica
• EMA: European Medicines Agency (Agenzia europea per i medicinali)
• FDA: Food and Drug Administration (Agenzia per gli alimenti e i medicinali del governo USA)

Conflitto di interessi: D. Cota è stakeholder e consulente dell'azienda Aelis Farma.

Riferimenti:

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