Of Mice and Men: ¿son neuroprotectores los cannabinoides?

El estudio de los efectos neuroprotectores de los cannabinoides es uno de los aspectos más activos, esperanzadores y mediáticos de la investigación biomédica actual sobre dichas moléculas, no sólo a nivel internacional sino también en nuestro país.

Un claro reflejo de ello es el elevado número de artículos publicados en el portal de la Fundación CANNA al respecto. Muchos colegas (Javier Fernández-Ruiz, Ester Aso, Paco y Eduardo Molina-Holgado, Moisés García-Arencibia, Francisco Espejo-Porras, Susana Mato, Mariano García de Palau –pido disculpas si me he olvidado de alguien-), así como yo mismo, hemos difundido el conocimiento que tenemos hoy en día acerca de la acción neuroprotectora de los cannabinoides y sus mecanismos subyacentes en enfermedades neurodegenerativas como las de Alzheimer, Parkinson y Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple. Tras examinar dichos artículos, cualquier lector podría exclamar entusiasmado: "¡Los cannabinoides son milagrosos: ya tenemos un tratamiento eficaz para frenar las malditas enfermedades neurodegenerativas!". Por desgracia, hay un "pequeño detalle" en el que dicho lector podría no haber reparado: todos esos estudios se han realizado en ratones, no en seres humanos. Pero, ¿de verdad eso es tan importante? ¿Es que uno, en el fondo, no es un mamífero parecido a un ratón de 70 kg de peso como Maus, el famoso personaje de cómic del norteamericano Art Spiegelman?

La amarga experiencia de estas últimas décadas nos muestra que, en el caso de las enfermedades de mayor elevada incidencia y/o morbo-mortalidad en nuestro entorno como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades neurodegenerativas, los numerosísimos estudios llevados a cabo con infinitud de terapias en ratones han resultado prácticamente infructuosos en términos de traslación a pacientes. Como conté en un artículo anterior aquí en la Fundación CANNA, un ejemplo dramático de esta dicotomía entre investigación básica y realidad clínica es la enfermedad de Alzheimer. Una revisión reciente del tema reseñaba unos 300 tratamientos diferentes que han permitido la "curación" o mejoría de ratones transgénicos modelos de dicha enfermedad. Sin embargo, a día de hoy, la enfermedad de Alzheimer apenas tiene tratamientos paliativos y, como todos sabemos, no existe tratamiento alguno no ya curativo, sino que atenúe aunque sea modestamente el curso de la enfermedad. ¿A qué puede deberse esa diferencia tan drástica entre los ratones y los humanos? Pues, para empezar, a que la enfermedad de Alzheimer "real", es decir, la humana, es muchísimo más compleja y multifactorial (con numerosas alteraciones, tanto genéticas como adquiridas, de tipo neuronal, vascular, metabólico, endocrino, inmune, etc.) que los modelos de enfermedad de Alzheimer en ratón (basados exclusivamente en una o muy pocas mutaciones genéticas y sin variabilidad genética o ambiental entre individuos de la población). Además, el curso de la enfermedad de Alzheimer humana, incluida su fase clínicamente asintomática, es muchísimo más lento (en general, décadas) que el de los modelos de enfermedad de Alzheimer en ratón (en general, meses). Así, cuando aparecen los síntomas y se diagnostica, los daños que ya ha producido la enfermedad en el tejido nervioso humano son irreversibles y ninguna terapia ha podido hasta ahora contrarrestarlos. Por el contrario, en los ratones, los investigadores podemos predecir el curso del modelo (recalco de nuevo lo de "modelo") de la enfermedad e intervenir en el momento que deseemos, incluso en estadios asintomáticos. Por otro lado, la biología del ratón es significativamente más robusta que la nuestra, y ellos pueden, por ejemplo, regenerar tejidos (incluido el nervioso), disparar respuestas inmunes (que actuarían como "vacunas endógenas") o detoxificar fármacos (y, por tanto, tolerarlos a altas dosis) de manera mucho más eficaz que nosotros. En otras palabras, y respondiendo a la pregunta de más arriba: no, para nuestra desgracia no somos como Maus ni como los pequeños ratones de laboratorio, somos animales muchísimos más complejos y débiles que ellos.

¿Qué sabemos realmente de los efectos neuroprotectores de los cannabinoides en humanos?

Sí, todos conocemos acciones paliativas de los cannabinoides que mejoran la calidad de vida de algunos pacientes con enfermedades neurodegenerativas. Las mejor establecidas hoy en día, que de hecho han dado lugar a la aprobación del Sativex y el Epidiolex por la EMA y la AEMPS, son la atenuación de la espasticidad en enfermos de esclerosis múltiple y la inhibición de las convulsiones en algunos síndromes epilépticos pediátricos. Pero, no nos vayamos por la tangente, ¿y la neuroprotección, es decir, la inhibición de la disfunción o muerte neuronales y, como consecuencia de ello, la ralentización de la progresión de la enfermedad? Por desgracia, los pocos estudios clínicos controlados realizados hasta la fecha no han evidenciado efectos notorios de los cannabinoides.

El ejemplo más relevante de dichos estudios es, en mi opinión, el ensayo CUPID (Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory brain Disease), que evaluó el efecto de la administración de THC (dronabinol) en pacientes con esclerosis múltiple progresiva primaria o secundaria [1]. El CUPID fue un ensayo multicéntrico (27 centros hospitalarios del Reino Unido), aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo. Los pacientes (un total de 498, todos ellos de entre 18 y 65 años de edad, de los cuales 493 pudieron ser analizados) se distribuyeron en proporción aproximada 2:1 entre el grupo que recibió THC (dosis máxima de 28 mg por día; oral) y el grupo placebo, tratamientos que se mantuvieron durante 36 meses. Pues bien, a pesar de ser globalmente seguro y bien tolerado, el THC no ejerció ningún efecto beneficioso en la progresión de la enfermedad según las distintas escalas motoras, comportamentales y de imagen analizadas.

Otro ensayo clínico digno de mención se centró en una situación de daño cerebral agudo. En concreto, se estudió el efecto del cannabinoide sintético HU-211 (dexanabinol) en el traumatismo craneoencefálico severo [2]. En realidad, siendo precisos, este compuesto es un cannabinoide más desde el punto de vista estructural (se trata del enantiómero –"imagen especular"- del potente agonista cannabinoide HU-210) que desde el punto de vista funcional (ya que actúa farmacológicamente como antagonista de receptores NMDA). Pero bueno, se trata de un "cannabinoide", al menos en sentido amplio. Se realizó un ensayo multicéntrico (86 centros hospitalarios de 12 países de Europa, más Australia, Israel y EE.UU.), aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo. Los pacientes (un total de 861, todos ellos de entre 18 y 65 años de edad, de los cuales 846 pudieron ser analizados) se distribuyeron en proporción aproximada 1:1 entre el grupo que recibió HU-211 (dosis única de 150 mg; inyección intravenosa) y el grupo placebo, que fueron administrados a un tiempo no superior a las 6 horas tras el traumatismo. En analogía con el ensayo CUPID, el cannabinoide, a pesar de ser globalmente seguro y bien tolerado, no ejerció ningún efecto beneficioso en la recuperación del daño cerebral según las distintas escalas neurológicas, funcionales y de imagen empleadas hasta 6 meses después del traumatismo. Tampoco se observaron diferencias entre el HU-211 y el placebo en la supervivencia global de los pacientes.

Estas (aparentes) discrepancias entre investigación preclínica y clínica podrían quizás deberse no sólo a los antedichos factores biológicos, patológicos y experimentales que diferencian a los ratones de los humanos, sino también a un inadecuado diseño de los ensayos clínicos realizados hasta ahora con los cannabinoides, que se han encaminado más a evaluar su seguridad o acción paliativa que su eficacia para atenuar la progresión de una enfermedad. En este sentido, parece lógico sugerir, por ejemplo, (a) que los futuros ensayos clínicos con cannabinoides se realicen en etapas más tempranas de la enfermedad en estudio; (b) que se puedan definir biomarcadores (por ejemplo, moleculares, funcionales o de imagen) que permitan predecir la sensibilidad o resistencia de un paciente al tratamiento con cannabinoides y, de esta manera, "personalizar" las terapias y homogeneizar las cohortes de pacientes; (c) que los cannabinoides se puedan combinar con tratamientos estándar para buscar no un efecto terapéutico per se de los primeros sino una mejora en la eficacia y/o seguridad de los segundos; (d) que se incremente, mediante estudios observacionales, el conocimiento racional sobre el patrón de uso de preparaciones de cannabis por pacientes de enfermedades neurodegenerativas, con el fin de hallar "pistas" que permitan optimizar los cannabinoides a emplear (¿solos o en combinación?) y las (sub)poblaciones diana sobre las que actuar en ulteriores ensayos clínicos.

En suma, la más que aceptable seguridad mostrada hasta ahora por los cannabinoides en ensayos clínicos debería impulsar estudios futuros más exhaustivos, más "finos" y más "creativos" para definir si estos compuestos podrían ser realmente empleados como agentes neuroprotectores no en general, lo cual constituye en mi opinión una auténtica entelequia, sino en algunas situaciones patológicas y subpoblaciones de pacientes muy concretas. Por ejemplo, en el ensayo CUPID, los análisis a posteriori de los distintos subgrupos de pacientes sugerían que el THC podría haber ejercido un cierto efecto beneficioso en los pacientes inicialmente menos debilitados y, por el contrario, un efecto ligeramente negativo en los pacientes inicialmente más debilitados [3]. Análogamente, un estudio prospectivo con el cannabinoide sintético KN38-7271, basado en criterios de exclusión estrictos y realizado en una cohorte bastante homogénea de 97 pacientes con traumatismo craneoencefálico severo, mostró una mejoría en la supervivencia global temprana (1 mes tras el trauma) pero no tardía (6 meses tras el trauma) [4].

Todo lo que hemos comentado nos recuerda una vez más que debemos ser extraordinariamente cautos en la extrapolación de los hallazgos de la investigación básica a la práctica clínica, y que, en lo referente a los pacientes, debemos distinguir claramente entre efectos paliativos y efectos "remediativos" o "curativos". No obstante, que no cunda el desánimo: el hecho de que los cannabinoides ejerzan efectos paliativos en algunas subpoblaciones de pacientes es altamente positivo en el devastador panorama actual de las enfermedades degenerativas. Por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson, el medicamento estándar mejor establecido desde hace décadas, la archiconocida L-DOPA, ejerce un efecto paliativo que puede tener un impacto altamente beneficioso en la funcionalidad general del paciente a largo plazo, a pesar de que no se suele adscribir a este compuesto un papel neuroprotector. En suma, como veis, tenemos de momento muy buenas noticias sobre neuroprotección por cannabinoides para los ratones, pero ciertamente no tan buenas para los humanos. Ojalá que la investigación futura permita mejorar este escenario clínico tan desolador.

Referencias

[1] Zajicek J, Ball S, Wright D, Vickery J, Nunn A, Miller D, Cano MG, McManus D, Mallik S, Hobart J; CUPID investigator group (2013) Effect of dronabinol on progression in progressive multiple sclerosis (CUPID): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 12(9):857-865.

[2] Maas AI, Murray G, Henney H 3rd, Kassem N, Legrand V, Mangelus M, Muizelaar JP, Stocchetti N, Knoller N; Pharmos TBI investigators (2006) Efficacy and safety of dexanabinol in severe traumatic brain injury: results of a phase III randomised, placebo-controlled, clinical trial. Lancet Neurol 5(1):38-45.

[3] Ball S, Vickery J, Hobart J, Wright D, Green C, Shearer J, Nunn A, Cano MG, MacManus D, Miller D, Mallik S, Zajicek J. (2015) The Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory brain Disease (CUPID) trial: a randomised double-blind placebo-controlled parallel-group multicentre trial and economic evaluation of cannabinoids to slow progression in multiple sclerosis. Health Technol Assess 19(12):vii-viii, xxv-xxxi, 1-187.

[4] Firsching R, Piek J, Skalej M, Rohde V, Schmidt U, Striggow F; KN38-7271 Study Group (2012) Early survival of comatose patients after severe traumatic brain injury with the dual cannabinoid CB1/CB2 receptor agonist KN38-7271: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase II trial. J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg 73(4):204-216.