Op cannabinoïden gebaseerde therapieën voor Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS): de nieuwste ontwikkelingen

Cannabinoïden en neurodegeneratieve aandoeningen

Een van de meest veelbelovende en meer onderzochte therapeutische eigenschappen van cannabinoïden is hun vermogen om neuronen en andere neurale cellen te beschermen tegen de neurotoxische prikkels die de homeostase, integriteit en overleving tijdens neurodegeneratieve processen beschadigen.

Dergelijke neurobeschermende eigenschappen zijn in de afgelopen 20 jaar geconstateerd in tal van onderzoeken in preklinische modellen voor beroertes, hersentrauma, ruggenmergletsel of bij chronische progressieve neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), de ziekte van Huntington en andere aandoeningen, en uiteindelijk in enkele klinische onderzoeken, waaronder het gebruik van medicinale cannabis, uitgevoerd bij patiënten die aan deze aandoeningen lijden.

Ondanks deze resultaten hebben we nog een lange weg te gaan naar de productie van goedgekeurde medicijnen op basis van cannabinoïden voor de behandeling van deze aandoeningen. Het vereist onder meer het identificeren van de beste doelwitten waarop cannabinoïden hun neurobeschermende effecten kunnen uitoefenen, onderzoek naar synergiën zodat cannabinoïden gebruikt kunnen worden in breedspectrumtherapieën, en de optimalisatie van behandelingen op basis van cannabinoïden voor elke aandoening.

Echter, de hoop die is gewekt door de huidige preklinische en klinische gegevens voor verschillende neurodegeneratieve aandoeningen benadrukt de noodzaak om over te gaan van een preklinisch scenario naar een klinisch scenario. Dit is essentieel om de volgende drie redenen:

• Neurodegeneratieve aandoeningen zullen in de 21ste eeuw epidemisch worden, als gevolg van de verwachte groei van de wereldbevolking, met name van mensen boven de 65, naast de verwachte stijging van de levensduur, die deze aandoeningen zichtbaarder maakt.
• Er zijn momenteel weinig goedgekeurde neurobeschermende therapieën voor neurodegeneratieve aandoeningen en deze hebben een beperkte werkzaamheid, waardoor deze aandoeningen de grootste biomedische uitdaging vormen voor translationeel onderzoek in deze eeuw.
• Er is een geleidelijk groeiende belangstelling voor cannabinoïden en medicinale cannabis in de behandeling van ziektes, met name in gevallen waarbij de huidige klinische resultaten slecht zijn. Dit is een van de meest aantrekkelijke niches voor het overplaatsen van therapieën op basis van cannabinoïden/cannabis vanuit het huidige preklinische onderzoek naar het klinische scenario. Dit is zeker relevant voor neurodegeneratieve aandoeningen.

Amyotrofische Laterale Sclerose of ALS

Een van de meest interessante neurodegeneratieve aandoeningen op het gebied van de vooruitgang in het onderzoek naar cannabinoïden is Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS). Deze ziekte, die in de VS ook de ziekte van Lou-Gehrig wordt genoemd en in de VK bekend staat als Motor Neuron Disease (MND), is een agressieve aandoening die zich snel ontwikkelt en die voorkomt bij 1,5-2,7 gevallen per 100.000 mensen. De prognose na de ALS-diagnose is echter kort (3-5 jaar), wat betekent dat de prevalentie van ALS ongeveer 5,2 gevallen per 100.000 personen is. De bovenste en onderste motorneuronen, die verantwoordelijk zijn voor het beheersen van vrijwillige en bewuste bewegingen, evenals de skeletspieren die worden beheerst door lagere motorneuronen, zijn de belangrijkste doelwitten van het degeneratieve proces bij ALS, dat optreedt door een combinatie van verschillende neurotoxische aanvallen. De volgende afbeelding geeft een samenvatting hiervan. De ziekte veroorzaakt spierdenervatie, zwakte en atrofie, wat uiteindelijk tot verlamming en de dood leidt, vaak als gevolg van respiratoire insufficiëntie:

Cell body: Cellichaam; Axon: Axon; muscle: spier; atrophied muscle: spieratrofie

Bij 20% van de patiënten wordt de ziekte veroorzaakt door mutaties in een van de meer dan 25 verschillende genen die inmiddels geïdentificeerd zijn in verband met ALS. Deze gevallen worden geclassificeerd als familiaire ALS (fALS), terwijl de ziekte bij ongeveer 80% van de patiënten het gevolg is van de combinatie van verschillende omgevingsfactoren. Deze worden geclassificeerd als sporadische ALS (sALS). De overheersende aantasting van de bovenste en onderste motorneuronen en skeletspieren betekent dat spieratrofie een van de belangrijkste ALS-symptomen is. Hierdoor werd ALS beschouwd als een motorische stoornis die voornamelijk verband houdt met veranderingen in het gen dat codeert voor het antioxidant-enzym Superoxide dismutase-1 (SOD-1). SOD-1 was het eerste ALS-gen dat in 1993 werd geïdentificeerd.

Voorheen waren onderzoekers ervan overtuigd dat de cognitieve capaciteiten van ALS-patiënten niet worden aangetast en dat ze zich volledig bewust zijn van hun snelle achteruitgang. Maar er is inmiddels een reeks nieuwe ontdekkingen gedaan, waaronder de identificatie van enkele nieuwe ALS-gerelateerde genen die coderen voor de RNA-bindende eiwitten, zoals TDP-43 (TAR-DNA–bindend eiwit-43), Fused in sarcoma (FUS), en het C9orf72-eiwit. Deze ontdekkingen vonden pas aan het begin van deze eeuw plaats en hebben ertoe geleid dat ALS niet meer uitsluitend gezien wordt als een motorische stoornis die wordt veroorzaakt door overmatige oxidatieve stress. In tegenstelling tot de patiënten met mutaties in het SOD-1-gen, die een klassiek ziektefenotype ontwikkelen dat wordt gekenmerkt door motorische defecten, vertonen de patiënten met mutaties in TDP-43, FUS, C9orf72 en andere recente genen een fenotype dat zowel motorische als cognitieve problemen combineert.

De ontdekking van deze nieuwe genen heeft ook geleid tot een verandering in de interpretatie van de belangrijkste pathogene ontwikkelingen bij ALS. Deze evolueerde van de traditionele kijk op ALS, als een aandoening die vooral wordt beïnvloed door oxidatieve stress als gevolg van mutaties in SOD-1, naar een nieuwe opvatting, die de nadruk legt op defecten in het RNA-metabolisme als gevolg van mutaties in RNA-bindende eiwitten TDP-43, FUS en C9orf72, samen met aanvullende genen waarvan de mutaties de eiwithomeostase beïnvloeden. De chronologie van deze ontdekkingen wordt weergegeven in de volgende afbeelding, naast de chronologie van de belangrijkste vorderingen op het gebied van het potentieel van cannabinoïden bij de behandeling van ALS, die in de volgende paragrafen zal worden beschreven:

De ontwikkeling van op cannabinoïden gebaseerde therapieën voor ALS

Ondanks de inspanningen om doeltreffende behandelingen te ontwikkelen die specifieke symptomen (bv. krampen, spasticiteit) kunnen verlichten of die de progressie van de ziekte kunnen vertragen, is er nog steeds geen doeltreffende behandeling voor ALS. Momenteel zijn het anti-excitotoxische middel riluzol (Rilutek®), goedgekeurd in 1995, en de antioxidantverbinding edaravone (Radicava®), goedgekeurd in 2015 in Japan, in 2017 in de VS en in 2018 in Canada, de enige beschikbare geneesmiddelen voor patiënten. Beide medicijnen hebben slechts een bescheiden effect op het verloop van de ziekte. Vanwege deze beperkte behandelingsopties worden er momenteel tal van nieuwe verbindingen en andere strategieën onderzocht in zowel preklinische als klinische onderzoeken. Cannabinoïden bieden een interessante optie, die onlangs zijn voorgesteld als een veelbelovende strategie met meerdere doelwitten voor ALS na hun effecten op andere neurodegeneratieve aandoeningen. Dit voorstel komt voort uit de resultaten van een reeks opeenvolgende preklinische studies die in het begin van deze eeuw zijn gestart (zie de bovenstaande figuur voor een chronologisch overzicht), gericht op het onderzoeken van verschillende neurobeschermende effecten van cannabinoïden bij ALS. Het laboratorium van Mary Abood* heeft veel bijgedragen aan deze initiële studies die voor het eerst de werkzaamheid aantonen van het activeren van CB1-receptoren in een in-vitro model van ALS. Deze onderzoeken werden gevolgd door in vivo-gegevens verkregen in het klassieke mutante SOD-1 muismodel, maar ook in nieuwe modellen, voornamelijk gebaseerd op TDP-43-eiwit, met verschillende soorten plantaardige of synthetische cannabinoïden. Deze experimenten toonden aan dat het relevant was om de inspanningen te richten op de CB2-receptor en de PPAR-γ-receptor. In het geval van CB2-receptoren volgden deze onderzoeken op eerder onderzoek dat verhogingen van de niveaus van de CB2-receptor in gliacellen in het ruggenmerg bij ALS-patiënten en diermodellen aantoonde, zoals aangegeven in de volgende afbeelding:

In die zin hebben farmacologische (behandeling met selectieve CB2-receptoragonisten en -antagonisten) en genetische (ablatie van het CB2-receptorgen bij experimentele ALS) studies uitgevoerd in ons laboratorium met behulp van TDP-43 transgene muizen vastgesteld dat de CB2-receptor een belangrijk en veelbelovend doelwit is (alleen of in combinatie met CB1- en/of PPAR-γ-activators) voor het ontwikkelen van een ziekte-modificerende therapie voor ALS, waarvan we verwachten dat dit onderzoek in de komende jaren naar het klinische scenario kan evolueren. Ondertussen hebben andere initiatieven met cannabinoïden bij ALS de klinische fase bereikt. Zo is er bijvoorbeeld een klinische studie uitgevoerd in Zwitserland met Δ9-THC voor krampen bij ALS, die enkele resultaten meldde, en recentere, nog lopende klinische onderzoeken (MediCabilis en EMERALD) waarin de ziektemodificerende effecten van gestandaardiseerde cannabisextracten in cohorten van ALS-patiënten worden onderzocht. Onze verwachting is dat er meer klinische onderzoeken zullen volgen, waaronder met selectieve CB2-agonisten, om zo behandelingen op basis van cannabinoïden goed te keuren voor patiënten die getroffen zijn door een vreselijke ongeneeslijke ziekte waarvoor momenteel slechts een zeer beperkte behandeling bestaat.

*Mary Abood is afgelopen februari overleden. Deze vermelding is een eerbetoon aan haar grote bijdrage aan de vooruitgang van cannabinoïden als therapieën voor ALS-patiënten