Todo sobre mi FAAH

El endocannabinoide anandamida fue la primera molécula descubierta en un mamífero, en el cerebro de un cerdo concretamente, capaz de unirse y activar a los receptores cannabinoides, los mismos a los que se une el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) y que son los principales responsables de los efectos del cannabis sobre el organismo. En 1992, el investigador irlandés William Devane, trabajando con pioneros de la investigación cannabinoide como Roger Pertwee y Raphael Mechoulam, aisló e identificó este derivado de ácido graso y lo bautizó uniendo el término sánscrito "ananda" (felicidad) con la denominación química de la molécula "amida".¹ Poco después, el descubrimiento de la formación y degradación de la anandamida en neuronas y la identificación de la enzima responsable de su desactivación dieron el pistoletazo de salida a la farmacología endocannabinoide.^2,3

La enzima encargada de controlar la actividad de la anandamida y, por tanto, de modular la activación basal del sistema endocannabinoide y de regular los procesos fisiológicos controlados por este, como el sueño, el apetito, el estado de ánimo o la memoria, es la hidrolasa de amidas de ácido graso, también conocida por sus siglas en inglés como FAAH. Además de la anandamida, FAAH también regula la degradación de otras amidas de ácido graso como la OEA y la PEA, por lo que la FAAH pronto se convirtió en una prometedora diana farmacológica que llamó la atención de la industria farmacéutica. Para profundizar en el funcionamiento de la FAAH se desarrollaron a principios del siglo dos potentes herramientas de investigación: los inhibidores de FAAH y los ratones FAAH knock-out (KO). Los primeros son pequeñas moléculas sintéticas que se unen al sitio activo de la enzima inutilizándola, y los segundos son ratones de laboratorio a los que se les ha eliminado selectivamente la proteína FAAH por manipulación genética. Al no tener FAAH que la degrade, la anandamida campa a sus anchas por lo que estos animales presentan concentraciones más elevadas del endocannabinoide en su organismo.

Ratones FAAH KO disfrutando de la vida.

La primera vez que recuerdo haber oído hablar de animales sin FAAH fue durante la octava reunión anual de la Sociedad Española de Investigación con Cannabinoides (SEIC), celebrada en el campus de la Universidad del País Vasco en Bilbao a finales de 2007. Era la última charla (ocho y media de la tarde) del primer día de conferencia y el auditorio estaba cansado y pensando probablemente en la cena de bienvenida. Clara Touriño, que por aquel entonces era estudiante de doctorado en el laboratorio de Rafael Maldonado y Olga Valverde en la Universidad Pompeu i Fabra, presentaba el trabajo que había realizado durante una estancia breve en el laboratorio de Daniele Piomelli en la Universidad de California en Irvine (UCI). Allí había podido experimentar con ratones FAAH KO, que en aquellos años representaban una novedad técnica a la que los estudiantes en España teníamos difícil acceso. Clara había observado el comportamiento de estos animales en cuanto a su almacenaje de calorías y su motivación por la comida. Para levantar el ánimo del público y hacer más digerible la charla, Clara hizo una personalización del comportamiento de los ratones FAAH KO describiéndolos como animales más felices, relajados, casi risueños, y con una mayor capacidad para disfrutar de la comida que sus compañeros control (o wild-type), los cuales mantenían su expresión normal de FAAH y, por tanto, presentaban niveles habituales de anandamida.4 Nada como un chascarrillo relacionando una mutación genética en un ratón de laboratorio con un conocido aspecto del consumo de cannabis como son los "munchies" para marcarte un punto en la reunión anual de la SEIC.

Poco después, fui yo el que hizo las maletas para marchar a UCI y trabajar junto a Daniele Piomelli, un investigador napolitano afincado en California considerado uno de los pioneros de la farmacología de FAAH, y descubridor de la serie de compuestos URB, los primeros inhibidores selectivos de FAAH en comenzar ensayos clínicos. Los años sucesivos estuvieron marcados por el gran interés de la industria farmacéutica en desarrollar esta familia de moléculas como principios activos para la fabricación de medicamentos para distintas indicaciones, como el dolor oste artrítico, el dolor neuropático o el estrés postraumático. Tras el resultado negativo obtenido en 2012 por el compuesto de la farmacéutica Pfizer en pacientes artríticos con dolor en la rodilla, en el cual el inhibidor de FAAH no se mostró más eficaz que el ibuprofeno y, sobre todo, la tragedia ocurrida en un ensayo de la farmacéutica BIAL en Francia a principios de 2016 en el que falleció un voluntario sano, la FAAH se enfrió notablemente como diana farmacológica. Tras comprobarse que el accidente en el estudio de BIAL se debió a características propias del fármaco y no de la "clase", esto es, de la inhibición farmacológica de FAAH, algunas empresas mantienen programas activos para indicaciones no relacionadas con el dolor como la ansiedad y la cesación tabáquica.

Sin embargo, hace unas semanas saltaba a los titulares de todo el mundo la noticia acerca del segundo mamífero conocido con una mutación genética que reducía la actividad de la FAAH en sus células. Jo Cameron, de 71 años de edad, es una maestra retirada afectada de insensibilidad congénita al dolor, una condición hereditaria en la que los pacientes no perciben el dolor físico y que forma parte de las llamadas neuropatías sensitivas y autonómicas hereditarias. Los síntomas pueden ser evidentes como heridas, moretones y huesos rotos o pasar desapercibidos debido a la ausencia de dolor. Los médicos de Cameron la remitieron al equipo de dolor del University Collegue de Londres (UCL) al comprobar estupefactos como la septuagenaria se recuperaba rápidamente de sus cirugías de cadera y de artritis en las manos sin necesidad de analgésicos. La insensibilidad congénita al dolor puede estar originada por mutaciones genéticas en distintos genes (como SCN9A, NGF, o SCN11A) y los síntomas pueden variar en función del gen afectado.

Sin embargo, Cameron presenta en su genoma dos mutaciones que afectan el funcionamiento de FAAH:

1. una variación en un solo nucleótido (SNP) de su gen FAAH que es bastante común en la población, y
2. una modificación en el cromosoma en el que se encuentra FAAH, que se expresa en el cerebro y el los ganglios dorsales, y que el equipo del UCL dirigido por James Cox clonó por primera vez y publicó en el British Journal of Anesthesia el pasado mes de marzo con el nombre FAAH-OUT.

El descubrimiento hizo que una gran cantidad de detalles de la vida de esta escocesa cobraran de pronto sentido: las fracturas de huesos de su infancia, las quemaduras con la plancha, la insensibilidad al picante o sus partos indoloros tenían ahora una nueva explicación. Pero no es sólo su percepción del dolor. Cameron tampoco se asusta, es una optimista implacable y en las pruebas de estrés y ansiedad obtuvo la puntuación mínima. Los científicos que la estudian confían en que la información obtenida nos ayude a entender mejor el funcionamiento fisiológico del sistema endocannabinoide, ya que Cameron presenta niveles de anandamida que son el doble de lo habitual. Tal vez esto represente una nueva oportunidad para los inhibidores de FAAH en procesos crónicos de dolor, ansiedad y estrés. Asimismo, confirma el valor traslacional de la activación de los receptores cannabinoides, los mediadores del efecto de la anandamida, pero también del THC, para paliar los síntomas de estas enfermedades en humanos, y refuerza las observaciones clínicas acerca de la eficacia del cannabis y los cannabinoides en dichas indicaciones. Parece que Jo Cameron, después de una vida dedicada a la enseñanza, todavía guardaba en su manga una última lección. Será trabajo ahora de los investigadores convertirla en nuevos tratamientos efectivos que traigan alivio a los millones de pacientes afectados globalmente por el dolor crónico o la ansiedad.

1. Devane, W. et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science (80-. ). 258, 1946–1949 (1992).

2. Di Marzo, V. et al. Formation and inactivation of endogenous cannabinoid anandamide in central neurons. Nature 372, 686–91 (1994).

3. Cravatt, B. F. et al. Molecular characterization of an enzyme that degrades neuromodulatory fatty-acid amides. Nature 384, 83-87 (1996).

4. Touriño, C., Oveisi, F., Lockney, J., Piomelli, D. & Maldonado, R. FAAH deficiency promotes energy storage and enhances the motivation for food. Int. J. Obes. (Lond). 34, 557–68 (2010).