Por Comité Organizador de la Reunión Anual de la SEIC
Durante la cuarta semana del mes de noviembre se celebró en Pamplona la XXII Reunión Anual de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC). La sede escogida para la ocasión fue el Salón de Actos Edificio Biblioteca de Ciencias de la Universidad de Navarra. Como en años anteriores, la mayoría de inscritos fueron investigadores jóvenes que a lo largo de las jornadas expusieron los resultados más novedosos de los estudios en los que están involucrados demostrando una vez más la alta calidad científica de los grupos de investigación españoles y, en concreto, aquellos que trabajan en el estudio de los cannabinoides.
Inauguración de la XXII Reunión SEIC
La reunión se dio por inaugurada tras unas palabras del Presidente de la SEIC Pedro Grandes, del Decano de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Navarra, y de la responsable del Comité Organizador de la SEIC, Marisol Aymerich, que dieron la bienvenida a todos los asistentes y destacaron la importancia de la celebración de estas jornadas de trascendencia nacional en Pamplona, ya que suponen un momento oportuno para valorar con criterio científico la aplicación terapéutica de los compuestos cannabinoides en Medicina.
Una vez finalizados los discursos correspondientes a las autoridades académicas de la Universidad, se dio paso a la charla inaugural, que en esta ocasión tuvimos la suerte de contar con la excelente revisión del Prof. Dr. Javier Fernández Ruiz, Catedrático del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, y sobre todo un magnífico investigador y muy querido por todos los socios de la SEIC.
Dr. Fernández Ruiz
El Dr. Fernández Ruiz destacó la importancia o el reto de desarrollar terapias neuroprotectoras basadas en cannabinoides para la lucha contra el envejecimiento cerebral y la neurodegeneración. En primer lugar, Javier Fernández hizo referencia al aumento progresivo de la esperanza de vida humana durante la segunda mitad del siglo pasado y las dos primeras décadas del actual, sobre todo en los países desarrollados, resaltando que se espera que este aumento continúe en los próximos años. Dado que el envejecimiento es el principal factor de riesgo de los trastornos neurodegenerativos, una mayor esperanza de vida implica necesariamente un aumento paralelo de la incidencia de estos trastornos neurológicos relacionados con el envejecimiento. Aclaraba, en otras palabras, vivir más tiempo significa dar a estos trastornos más oportunidades de hacerse visibles, y ello a pesar del impacto en la esperanza de vida de la reciente pandemia COVID-19, que afectó sobre todo a la misma población de edad. La expectativa para los próximos años es que la población afectada por los diferentes trastornos neurodegenerativos se duplique (o triplique en algunas zonas geográficas concretas), con el riesgo añadido de que estos trastornos aumenten como causas principales de mortalidad, contrariamente a las cardiopatías, los trastornos metabólicos, el cáncer y otras patologías en las que la mortalidad se ha reducido progresivamente durante los últimos 20-30 años. Dada la ausencia generalizada de tratamientos eficaces para la mayoría de estos trastornos neurodegenerativos, Javier acentuó que la investigación de nuevas estrategias neuroprotectoras representará un importante reto biomédico en los próximos años, y ello a partir de soluciones para los problemas más frecuentes identificados en el desarrollo de estas terapias: por ejemplo, diagnóstico clínico tardío/inicio tardío de los tratamientos clínicos; falta de biomarcadores tempranos para la detección de la enfermedad; no sólo neuroprotección, sino también neurorreparación; modelos preclínicos poco predictivos; necesidad de estrategias multiobjetivo, etc. En este sentido, Javier señaló que una propiedad farmacológica relevante de los cannabinoides es precisamente su capacidad para preservar, rescatar, reparar y/o reemplazar neuronas y otras células neurales frente a una multitud de insultos que deterioran su homeostasis e integridad en los trastornos neurodegenerativos. Estas agresiones cooperan entre sí para destruir las células neuronales, por lo que es importante que los tratamientos se basen en una estrategia multiobjetivo capaz de limitar todos estos fenómenos de forma coordinada. En este sentido también los cannabinoides tienen un perfil pleiotrópico, que les permite cooperar para atenuar la excitotoxicidad, el estrés oxidativo, la inflamación impulsada por la glía, el fallo mitocondrial y la agregación de proteínas. Esto es posible gracias a su acción en sus múltiples dianas canónicas (por ejemplo, receptores cannabinoides y enzimas endocannabinoides) y también a través de elementos no canónicos, que se localizan en diferentes sustratos celulares (por ejemplo neuronas, astrocitos, microglía en reposo y reactiva, células microgliales perivasculares, oligodendrocitos y células precursoras de oligodendrocitos, y células progenitoras neurales), así como en estructuras específicas del Sistema Nervioso Central (por ejemplo, la barrera hematoencefálica), todas ellas críticas en los procesos de degeneración, protección y/o reparación celular.
Javier Fernández Ruiz concluyó su charla apuntando que hasta la fecha, se han investigado a fondo diferentes cannabinoides a nivel preclínico (o se está investigando en la actualidad) por su actividad neuroprotectora en los trastornos neurodegenerativos más frecuentes (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias relacionadas, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la corea de Huntington), así como en daños cerebrales episódicos (por ejemplo, ictus, traumatismos cerebrales, lesiones medulares). Sin embargo, Javier acentuó que el mayor reto para el futuro será trasladar estos datos preclínicos al escenario clínico, algo que hasta la fecha ha sido demasiado limitado.
Tras la pausa para el almuerzo, se reanudó la reunión científica con la primera de las sesiones orales programadas, en la que se incluyeron 4 presentaciones sobre la señalización del sistema endocannabinoide. Durante esta sesión se enseñaron desde trabajos donde están estudiando cómo los astrocitos producen y liberan endocannabinoides, estudios imprescindicles para comprender mejor cómo estas moléculas pueden modular la comunicación entre astrocitos y neuronas, hasta otros trabajos que estudiaban las vías moleculares subyacentes a los cambios farmacodinámicos, como el tráfico, la desensibilización y la degradación del receptor CB1, con el fin de mejorar el uso terapéutico de los cannabinoides. Por otro lado, en esta sesión también se mostraron estudios donde analizaban la especificidad celular y el dimorfismo sexual de los receptores CB1 del hipocampo en procesos cognitivos como la navegación o la memoria. Y para finalizar esta sesión se mostró un trabajo que mostraba como el bloqueo embrionario del receptor cannabinoide CB1 altera el programa de expresión génica neurogénica y la maduración funcional de las neuronas piramidales.
La segunda sesión de presentaciones orales puso el foco en el tema tratado en la charla inaugural por Javier Fernández Ruiz, los cannabinoides y la neuroprotección en las enfermedades neurodegenerativas. Por un lado, la activación del receptor cannabinoide de tipo 2 (CB2) se ha descrito que actúa contra múltiples eventos neurotóxicos que matan neuronas en condiciones neurodegenerativas, en particular contra insultos proinflamatorios. Existen numerosos trabajos de investigación donde se está estudiando el papel de este receptor en los trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos. En esta sesión, por ejemplo, se mencionaron trabajos en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer (EA), donde observaban la modulación de la función de la microglía por el receptor cannabinoide CB2, así como la sobreexpresión del complejo receptor CB2-Ox1 en la microglía de modelos animales de EA, donde los antagonistas de Ox1R potenciaban las acciones neuroprotectoras de la activación de CB2. Estos resultados proponían a los antagonistas de Ox1R como posibles nuevos compuestos terapéuticos para combatir la EA. Además, en esta sesión se habló sobre el interés en descifrar la contribución específica de los receptores CB2, en función de su localización en los compartimentos nervioso y/o muscular esquelético, a los efectos beneficiosos neuroprotectores en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), un devastador trastorno neurodegenerativo caracterizado por denervación muscular, atrofia y parálisis, y deterioro progresivo de las neuronas motoras superiores y/o inferiores. Por otro lado, durante esta sesión se presentaron nuevas evidencias sobre la desregulación de la comunicación neurona-astrocito observada y mediada por endocannabinoides en la esclerosis múltiple (EM), así como el papel complejo de los receptores CB1 oligodendrocitarios, acoplados a la modulación del metabolismo energético durante el daño a la mielina mediado por el sistema inmune. Y por último se presentaron nuevos datos sobre la investigación de un derivado de la aminoquinona cannabigerol, (CBG-N-Q) desarrollado por Emerald Health Pharmaceuticals como terapia modificadora de la enfermedad de parkinson (PD) en un modelo experimental de ratón de la PD.
La tercera sesión de comunicaciones tuvo lugar el segundo día de congreso y el tema central de esta sesión fue los efectos de los cannabinoides en la cognición. Primeramente, se presentaron datos que sugerían que el receptor CB1 periférico contribuye a la modulación de la persistencia de la memoria, la función ejecutiva y la plasticidad sináptica del hipocampo en ratones, imitando hasta cierto punto los efectos de los enfoques sistémicos que reducen la función del receptor CB1. A continuación, se discutieron estudios sobre otro tratamiento con agonistas cannabinoides para el deterioro de la memoria. La degeneración precoz de las vías colinérgicas basalocorticales se ha visto que es una característica clave de la enfermedad de Alzheimer (EA). Por ello, los modelos de roedores de alteración farmacológica y quirúrgica de este sistema que controla el aprendizaje y la memoria son útiles para el estudio del deterioro cognitivo. En este trabajo empleando este modelo de ratones, demostraron que dosis bajas de agonistas cannabinoides podrían ser un tratamiento plausible para el deterioro de la memoria derivado de la degeneración colinérgica en pacientes con EA. Por otra parte, se ha descrito previamente que los receptores CB1 pueden formar heterodímeros con los receptores de serotonina 5-HT2A, y que estos heterodímeros son responsables del deterioro de la memoria producido por altas dosis agudas de THC en ratones. Sin embargo, hasta la fecha no se sabe qué efectos tiene bajas dosis y repetidas de THC. Los datos presentados indicaron que mientras que THC a bajas dosis administrado de forma aguda en ratones no afectaba al rendimiento de la memoria, la administración repetida de THC a bajas dosis deterioraba significativamente tanto los recuerdos no emocionales como los emocionales. Además, los resultados obtenidos revelaron la importancia de la señalización serotoninérgica a través de los receptores 5-HT2A en el efecto sensibilizador de una dosis baja de THC para producir déficits de memoria asociados al hipocampo.
Para concluir esta sesión se presentaron datos sobre el síndrome del cromosoma X frágil (FXS). Este síndrome es la causa monogénica más frecuente de discapacidad intelectual y autismo hereditarios, provocada por el silenciamiento del gen FMR1 y la consiguiente pérdida de la ribonucleoproteína mensajera del cromosoma X frágil (FMRP). El ratón knockout del gen de la ribonucleoproteína mensajera 1 del cromosoma X frágil (Fmr1) muestra deterioro cognitivo y algunas de las alteraciones sinápticas observadas en sujetos con FXS. Estas alteraciones en Fmr1 KO se vio previamente que se evitaron significativamente bloqueando el receptor CB1 con dosis bajas del antagonista sistémico/agonista inverso rimonabant. En este trabajo identificaron alteraciones transcriptómicas específicas a nivel sináptico que pueden contribuir a los déficits centrales en el modelo de ratón FXS, un patrón que fue sensible a la inhibición de CB1 en condiciones que mejoran los rasgos neurológicos y conductuales.
A continuación, se desarrolló la cuarta sesión donde el tema central fue los cannabinoides y la neuroprotección en la hipoxia e isquemia. La enfermedad cerebrovascular (ictus) es una de las principales causas de muerte y discapacidad en los recién nacidos sin que exista un tratamiento eficaz en la actualidad. En el primer bloque de esta sesión se presentaron nuevas evidencias sobre el potencial del fitocannabinoide cannabidiol (CBD) en la hipoxia del neonato. En particular se presentaron resultados que sugerían que los beneficios del CBD en la hipoxia del neonato están mediados por la actuación de los heterómeros CB2-5HT1A-Hets.
Además, se mostraron otros trabajos sobre la inflamación debida a infección perinatal, la cual es un factor de riesgo bien reconocido de discapacidad a largo plazo, incluida la parálisis cerebral, y mortalidad en recién nacidos a término. Sin embargo, hasta ahora los tratamientos antiinflamatorios han sido ineficaces para prevenir esas secuelas o ejercen efectos secundarios inaceptables. En el estudio presentado observaron que la administración de una dosis única de CBD fue capaz de prevenir el desarrollo de alteraciones neuroconductuales inducidas por el daño, pero tales efectos neuroprotectores estuvieron mayoritariamente ausentes cuando se evaluaron a largo plazo. Por lo que los autores concluyeron que para determinar la eficacia del CBD en modelo de daño cerebral hipóxico-isquémico potenciado por la inflamación, se debería probar un programa de administración de CBD más prolongado y/o una dosis de CBD más alta. En otro estudio se evaluó el efecto de otro cannabinoide sintético, el URB447 en un modelo de rata de hipoxia-isquemia neonatal sensibilizada a infección. Los animales tratados con URB447 mostraron una reducción del área de infarto cerebral y una mejora del daño neuropatológico en las zonas cortical e hipocampo en comparación con las ratas no tratadas. Además, la administración de URB447 disminuyó el daño de la sustancia blanca. Demostrando estos resultados el potencial del cannabinoide URB447 como neuroprotector tras una lesión cerebral hipóxico-isquémica neonatal sensibilizada a infección.
Para concluir esta sesión se puso el foco en el derivado Cannabidiol aminoquinona VCE-004.8, el cual se sabe que activa CB2 y la vía HIF además de los receptores PPARγ, e induce efectos neuroprotectores a corto plazo en un modelo de rata de ictus neonatal. En el trabajo expuesto se mostró que la administración de 5 mg/kg de VCE-004.8 en tres dosis diarias, a partir de 30 minutos después de la apoplejía, producía efectos neuroprotectores duraderos, tanto en el ámbito motor como en el cognitivo, y se asoció a una reducción del deterioro de la mielinización, con una ventana terapéutica de 12 h, más amplia que la descrita para la mayoría de los tratamientos neuroprotectores.
Prof. Dr. Manuel Guzmán
A continuación, se desarrolló la actividad del Hot Topic. En esta ocasión tuvimos la gran suerte de contar con la ponencia del extraordinario investigador y también muy querido por todos los socios, el Prof. Dr. Manuel Guzmán (Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid), que realizó de una manera crítica una excelente revisión, desde una perspectiva personal, los antecedentes, el desarrollo y las perspectivas futuras hacia la regulación del uso medicinal del cannabis en España. Manuel Guzmán nos presentó el estado actual de la regulación del uso medicinal del cannabis en nuestro país. Explicó que mientras el uso medicinal del cannabis ya ha sido regulado en más de 40 países del mundo y en múltiples estados de EE. UU., la administración pública de nuestro país no comenzó a estudiar la posible implementación de un programa de dispensación de cannabis medicinal hasta junio de 2021, cuando se creó una Subcomisión ad hoc de la Comisión de Sanidad y Consumo del Congreso de los Diputados, en la cual Manuel Guzmán mencionó que han participado algunos socios de la SEIC, para "analizar experiencias de regulación del cannabis para uso medicinal". El Informe de dicha Subcomisión fue finalmente aprobado en junio de 2022 y Manuel citó las conclusiones y recomendaciones sobre el tema que recoge dicho informe. Éste daba un plazo de 6 meses, a contar desde su aprobación, para que la AEMPS realizase "los trabajos necesarios para que las citadas recomendaciones tengan encaje en la normativa y sean viables, permitiendo la disponibilidad en el mercado farmacéutico de extractos o preparados estandarizados del cannabis". Manuel Guzmán, a lo largo de su charla mostró un punto de vista crítico pero realista sobre la actual situación de la investigación en Cannabinoides para luchar contra las enfermedades, destacando que a pesar de que se está investigando mucho, aún no se ha llegado tan lejos. Cuestionó y animó a la audiencia a cuestionarse si a día de hoy se conoce que exista algún tratamiento basado en Cannabinoides que haga posible cambiar el rumbo de la enfermedad en humanos o de incluso prevenirla.
Tras el paréntesis del Hot Topic, la jornada siguió su curso y se celebró la quinta sesión de comunicaciones orales donde el tema central fueron los Cannabinoides y el Cáncer. En primer lugar, se discutió un proyecto en el que pretenden desarrollar nuevas estrategias dirigidas a las Células madre cancerosas (CSC) en el cáncer de mama, las cuales complementarían eficazmente las terapias actuales en la clínica. Los efectos antitumorales de los cannabinoides derivados del Cannabis Sativa -principalmente el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC)- han sido ampliamente descritos como mediadores antiproliferativos, antimetastásicos y antiangiogénicos, pero escasamente interpretados como agentes pro-diferenciación en cáncer. Utilizando la tecnología de organoides como plataforma de ensayo, este estudio mostró que una breve exposición a concentraciones nanomolares de THC en cultivos celulares tridimensionales derivados de cáncer de mama reduce tanto la capacidad invasiva como la capacidad de autorrenovación de las CSC in vitro. Estos cambios se correlacionan con una menor agresividad tumoral. Estos datos preliminares parecen indicar que la exposición breve al THC induce cambios permanentes a nivel de diferenciación de la población de células madre cancerígenas que pueden ser beneficiosos si se combinan con las terapias actuales en cáncer de mama, para prevenir eficazmente la recaída tumoral y la metástasis. Además, actualmente se acepta que las mutaciones genéticas no son el único motor del comportamiento de las células cancerosas, y que éstas reciben señales de las células circundantes sobre cómo desarrollarse, crecer y propagarse a otros órganos. Estas células circundantes, junto con otros componentes no celulares, constituyen el microambiente tumoral (TME), cada vez más reconocido como un actor clave en la progresión tumoral y como una prometedora diana terapéutica. Y el siguiente trabajo mostró resultados de cómo el CB2R expresado por el compartimento inmunitario puede suprimir la inmunidad antitumoral, desempeñando así un papel clave en la progresión del Cáncer de Mama.
Por otra parte, el glioblastoma multiforme (GB) es una de las formas más agresivas de cáncer. Se ha propuesto que la presencia en estos tumores de una población de células con características de células madre, denominadas células madre de glioma o células iniciadoras de glioma (GIC), que presentan una elevada resistencia a la quimio y la radioterapia, es la responsable de las recaídas que casi invariablemente se producen en los pacientes con esta enfermedad. En este trabajo estudiaron la administración combinada de cannabinoides e inhibidores del eje de la proteína Midquina (MDK) y de su receptor, la quinasa de linfoma anaplásico, (ALK) (eje MDK/ALK) en combinación con temozolomida (TMZ), el agente de referencia para el tratamiento del GB, como posible estrategia terapéutica en el tratamiento del GB. Por último, se explicó un estudio donde analizaban las alteraciones del sistema endocannabinoide en el tracto gastrointestinal tras el tratamiento con dos fármacos quimioterápicos diferentes, la vincristina y el cisplatino, fármacos antineoplásicos utilizados habitualmente en el tratamiento de diferentes tumores, así como con distintos regímenes de dosis que causan dismotilidad gastrointestinal. Estos resultados sugerían que el sistema endocannabinoide gastrointestinal podría ser modulado como diana terapéutica para el tratamiento de los efectos adversos de la quimioterapia sobre este sistema.
El tercer y último día de la reunión, comenzó con la sexta sesión de exposiciones orales. Durante esta sesión se presentaron trabajos sobre los efectos del consumo de Cannabinoides. En primer lugar se discutieron estudios sobre los cannabinoides sintéticos, como el JWH-018, los cuales han surgido como sucedáneos de la marihuana. El consumo de estas nuevas drogas sintéticas se ha asociado a efectos adversos psicóticos. Además, se sabe que la adolescencia es un periodo de vulnerabilidad a los efectos centrales de las drogas, y se ha descrito que el abuso temprano de cannabinoides está relacionado con el desarrollo de trastornos psiquiátricos en la edad adulta. Este estudio describió los efectos a corto y largo plazo de la exposición a JWH-018 durante la adolescencia, en ratones machos y hembras, principalmente, sobre comportamientos de tipo psicótico. Este estudio mostró que la exposición durante la adolescencia al JWH-018 inducía alteraciones a corto y largo plazo en la activación sensoriomotora y alteraciones bioquímicas en el córtex prefrontal dependientes del sexo.
El siguiente trabajo discutió dos cuestiones principales que surgen cuando se desarrollan nuevos fármacos basados en cannabinoides: la determinación de cómo dosificar los cannabinoides de forma eficaz y la evaluación de cómo afectan los cannabinoides al sistema nervioso. Para superar la primera cuestión, mencionaron que la encapsulación de cannabinoides puede ser un paso clave, ya que permite la producción de productos comestibles de forma estandarizada y, al mismo tiempo, evita la degradación de los cannabinoides. En este trabajo se desarrollaron dos tipos de cápsulas: (i) microcápsulas con una base polimérica de alginato y quitosano, y (ii) nanocápsulas formuladas con poli(ácido láctico-co-glicólico). Ambas cápsulas se caracterizaron física y químicamente, y también se estudió su biodisponibilidad. Según la experimentación, aunque ambas cápsulas mostraron valores similares de biodisponibilidad intestinal de cannabinoides (en torno al 60 %), las nanocápsulas sintetizadas ofrecieron una liberación más lenta de los mismos.
En cuanto a la segunda cuestión, se sabe que el consumo de cannabinoides afecta a la variabilidad de los endocannabinoides, en el sistema nervioso humano y en los biofluidos, lo que puede afectar a los procesos que se llevan a cabo por el sistema endocannabinoide. En este trabajo se analizó el plasma de sujetos con trastorno por consumo de cannabis, esquizofrenia y un diagnóstico dual de trastorno por consumo de cannabis y esquizofrenia. Y como era de esperar, se encontraron variaciones en los niveles de endocannabinoides en los tres grupos. Junto a estos resultados, se encontraron niveles disminuidos de triptófano, docosanamida y algunas fosfatidiletanolaminas en los tres grupos en comparación con los sujetos control. Simultáneamente, los perfiles metabólicos de pacientes esquizofrénicos y con trastorno por consumo de cannabis diferían notablemente, lo que sugiere que la relación entre estos dos grupos sigue siendo una cuestión compleja.
Y para finalizar la sexta y última sesión se mostró un estudio sobre el desarrollo tecnológico para la producción de cannabis medicinal de calidad en climas tropicales. En los países de clima tropical con grandes producciones al aire libre o en invernadero, la mayoría de las variedades son inadecuadas para la producción medicinal y de calidad. Y para ello se presentaron datos sobre la metabolómica, la cual permite estudiar los procesos químicos en los que intervienen los metabolitos, y es una herramienta relativamente reciente en el campo del fitomejoramiento y la mejora de los cultivos, ya que puede aplicarse como herramienta predictiva para observar los procesos de desarrollo de las plantas y determinar su correcto funcionamiento.
Entrega de premios
Un año más, la reunión anual de la SEIC finalizó con la entrega de premios a las mejores publicaciones en el campo de los cannabinoides realizadas por investigadores pre y post-doctorales en España durante el 2022. Este año todos ellos financiados por Fundación CANNA. El premio predoctoral por la publicación "Cannabinoid CB1 receptor gene inactivation in oligodendrocyte precursors disrupts oligodendrogenesis and myelination in mice" en Cell Death And Disease lo recogió Aníbal Sánchez-de la Torre. El premio postdoctoral otorgado a la publicación "N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) and Cannabinoid CB2 receptors dorm functional complexes in neural cells. Insights into the therapeutic potential of NMDA receptors in neurons and microglia" en Alzheimer's Research & Therapy fue entregado a Rafael Rivas-Santisteban. Por último, y para cerrar los actos de la Reunión, se entregaron los premios a las mejores comunicaciones orales y posters presentadas en la reunión y se clausuró el acto tras las palabras de despedida y cierre del presidente de la SEIC, el Dr. Pedro Grandes.
