Por Moisés García Arencibia
Doctor en Bioquímica y Biología Molecular, ha trabajado principalmente en el potencial neuroprotector de los cannabinoides. Actualmente es Profesor de Biología Celular en la Universidad de La Laguna.
La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común, tras la enfermedad de Alzheimer. Actualmente no existe ninguna cura para la enfermedad. ¿Podría el cannabis ser útil para proteger al cerebro de estos enfermos o para aliviar sus síntomas?
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad degenerativa crónica del sistema nervioso central que afecta principalmente a las áreas del cerebro encargadas del control del movimiento. Aparece generalmente en personas mayores de 60 años (aunque existen casos del denominado párkinson juvenil que aparecen en personas menores de 40 años) y más en hombres que en mujeres.
La enfermedad de Parkinson se define por la muerte de las neuronas de una zona del cerebro denominada sustancia nigra, encargadas de la producción de dopamina, una de las moléculas neurotransmisoras necesarias para que las señales viajen adecuadamente por el cerebro. Esta falta de dopamina altera la señalización de esa zona, los ganglios basales, encargada del control del movimiento. Es por ello que los principales síntomas de la enfermedad son motores. Al característico temblor en reposo, que todo el mundo asocia con la enfermedad, hay que añadir rigidez, inestabilidad postural y bradiquinesia (enlentecimiento de los movimientos). En etapas posteriores de la enfermedad pueden aparecer también problemas sensoriales, de sueño, afectivos (depresión o ansiedad) y, en las últimas fases, demencia.
Aproximadamente en un 5% de los casos, la enfermedad aparece como consecuencia de la mutación en determinados genes. Sin embargo, en la gran mayoría de pacientes la causa es desconocida, siendo probablemente una mezcla de susceptibilidad genética y factores ambientales.
En la actualidad no existe ninguna cura para la enfermedad y solamente se tratan los síntomas de la misma. Además, uno de los principales tratamientos, la levodopa, que se emplea para suplir la deficiencia de dopamina, deja de ser útil al cabo de unos pocos años y causa movimientos descontrolados (discinesias) en los pacientes. Esto hace que sea necesario investigar nuevos compuestos que puedan proteger a las neuronas de la muerte causada por esta enfermedad y/o aliviar los síntomas de la misma.
Ante este panorama, ¿podría el cannabis ser útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson? Ya a finales del siglo XIX se describió el uso por primera vez en Europa del cannabis para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson por William Richard Gowers en su "Manual de las enfermedades del sistema nervioso" (A Manual of Diseases of the Nervous System. Philadelphia, Pa, USA: P. Blakiston's Son & Co; 1888). Veamos cuál es la evidencia científica 130 años más tarde.
Los compuestos del cannabis denominados cannabinoides (de los que se han descrito más de 100) actúan en nuestro cerebro al unirse a unas estructuras denominadas receptor CB1, presente principalmente en neuronas y responsable del efecto psicoactivo de alguno de estos cannabinoides, y receptor CB2, presente principalmente en las células de glía, responsables entre otras cosas de la respuesta inflamatoria. Estos receptores, junto a las moléculas endógenas que los activan (endocannabinoides) forman parte del sistema endocannabinoide, un sistema de comunicación intercelular presente en nuestro organismo.
Muchos de los cannabinoides tienen un gran potencial neuroprotector. Mediante su unión al receptor CB1 en neuronas pueden protegerlas de distintos estímulos dañinos. También tienen capacidad antiinflamatoria, mediadas por la unión al receptor CB2 de las células de glía. Y por último, pero no menos importante, los cannabinoides son importantes compuestos antioxidantes, protegiendo a las neuronas del daño causado por estrés oxidativo (muy importante en la enfermedad de Parkinson) de manera independiente de su unión a receptor, debido a su propia estructura molecular, o por la unión a otros receptores no cannabinoides, como los receptores nucleares PPAR que tienen actividad antioxidante. Esto se ha demostrado en numerosos estudios preclínicos (in vitro y en modelos animales de laboratorio) para distintas enfermedades como la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la esclerosis múltiple o la esclerosis lateral amiotrófica, entre otras.
La zona de los ganglios basales, afectada en la enfermedad de Parkinson, cuenta con una gran densidad de receptores cannabinoides CB1, lo que tiene sentido dado que el sistema endocannabinoide tiene, entre sus funciones, la del control del movimiento, generalmente inhibiendo el mismo. La importancia del sistema endocannabinoide en esta estructura hizo pensar en el potencial que tendría la manipulación del mismo en la enfermedad de Parkinson. Se ha visto tanto en modelos animales de experimentación como en pacientes con párkinson que este sistema endocannabinoide se encuentra alterado en la enfermedad. Se ha descrito un aumento de receptor CB1 en las neuronas de los ganglios basales, un aumento del receptor CB2 en las células de glía responsables de la inflamación y un aumento del nivel de endocannabinoides. Esto se ha interpretado como una respuesta del organismo al daño causado por la enfermedad. Hay quien ha considerado al sistema endocannabinoide como un mecanismo de defensa cerebral innata.
Los estudios farmacológicos llevados a cabo en modelos animales han visto el potencial neuroprotector de aquellos compuestos con capacidad antioxidante, como el Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC, el principal compuesto psicoactivo del cannabis), el cannabidiol (CBD, el otro cannabinoide más importante, sin actividad psicoactiva) y la Δ9-tetrahidrocannabivarina (Δ9-THCV) y de aquellos con capacidad antiinflamatoria mediante su unión al receptor CB2 (como la Δ9-THCV). La activación del receptor CB1, aunque es una estrategia neuroprotectora que se emplea en otras enfermedades, estaría contraindicada en el caso de la enfermedad de Parkinson ya que empeoraría los síntomas motores al potenciar la inmovilidad de los pacientes. Existen datos que demuestran que el bloqueo de estos receptores CB1 con la Δ9-THCV aumenta el movimiento en modelos animales de la enfermedad de Parkinson.
A pesar de la gran evidencia preclínica acumulada, la investigación clínica realizada hasta la fecha no ha dado resultados positivos.
Los estudios observacionales parecen sugerir que el cannabis podría mejorar los síntomas motores. En alguno de estos estudios, los pacientes que consumían cannabis han indicado que habían experimentado una mejoría en alguno de los distintos síntomas de la enfermedad: temblor en reposo, bradiquinesia, movimientos incontrolados causados por el tratamiento, problemas de sueño o dolor. Existen también estudios, sin embargo, en el que los pacientes no experimentaban ninguna mejoría en el temblor tras consumir una dosis única de cannabis fumado. En otro estudio en el que se administró CBD a enfermos de párkinson, estos relataron mejoras en algunos síntomas psicóticos y en sus problemas de sueño. Este tipo de estudios observacionales presentan numerosos problemas, ya que los investigadores no pueden controlar las variables del experimento, no existe un grupo de control con el que comparar el efecto, las medidas son indirectas basadas en lo que relata el paciente,... todo esto hace que estos estudios presenten muchas variables que pueden confundir el resultado. La principal de ellas es el efecto placebo. Los pacientes, conscientes de que están consumiendo cannabis, pueden relatar que se encuentran mejor al estar convencidos de que ese consumo les hará sentir mejor. Aunque esto no es desdeñable, desde luego que lo deseable sería ver un efecto "real". Esto se consigue realizando ensayos clínicos aleatorizados y de "doble ciego" en los que ni el paciente ni el investigador saben si el enfermo está tomando el tratamiento o una sustancia de control.
Lamentablemente, son pocos los ensayos clínicos aleatorizados y de doble ciego que se han realizado con cannabis en enfermos de párkinson y además cuentan con pocos pacientes reclutados. En estos pocos ensayos clínicos los resultados no han sido prometedores. Estudios recientes han visto que, usando tanto Δ9-THC aislado como un extracto de cannabis con Δ9-THC y CBD, no se observan efectos beneficiosos en los síntomas motores. Tampoco se han descrito beneficios en la calidad de vida o en los problemas de sueño. En otro estudio en el que se administró CBD durante 6 semanas, no se vio que hubiera un efecto ni sobre los síntomas motores ni sobre la neuroprotección, aunque sí se vio una mejoría en la calidad de vida de los pacientes. Estos estudios, aunque se han realizado con pocos pacientes, parecen indicar que el cannabis no resulta beneficioso para el tratamiento de los síntomas motores de la enfermedad, aunque sí podría ayudar en el tratamiento de los síntomas secundarios. Sería necesario realizar estudios con un mayor número de pacientes y con otro tipo de compuestos que hayan demostrado su eficacia en los estudios preclínicos, como la Δ9-THCV. Para eso sería necesario un cambio en la legislación que permitiera cambiar el estatus que tiene actualmente el cannabis como droga de abuso en muchos países, lo que facilitaría su uso en investigación.
A la vista de estos resultados, parece que el consumo de cannabis, debido a su capacidad de activar el receptor CB1 por compuestos como el Δ9-THC y otros, no sería la mejor estrategia para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, un tratamiento con aquellos compuestos con mejor perfil farmacológico, como Δ9-THCV combinado con CBD, bien en estado puro o como extractos botánicos de plantas enriquecidas en esos compuestos, podría resultar útil.
