Conoce a los Expertos: Entrevista con Daniele Piomelli

Conoce a los Expertos es una serie de entrevistas realizadas por expertos del campo del Cannabis a líderes mundiales en investigación y en la práctica clínica del Cannabis como medicina.

Daniele Piomelli es profesor de Anatomía y Neurobiología, Farmacología y Química Biológica y Catedrático de neurociencias Louise Turner Arnold en la Universidad de California, Irvine (UCI). Además, es el director del UCI Institute for the Study of Cannabis, un instituto de investigación multidisciplinario liderado por las facultades de medicina y derecho de la UCI.

Daniele estudió Farmacología y Neurociencias con James H. Schwartz y Eric Kandel en la Universidad de Columbia (1983-1988) y con Paul Greengard en la Universidad de Rockefeller (1988-1990). En 2000, ambos mentores recibieron el Premio Nobel por sus contribuciones a la fisiología y la medicina.

A continuación, trabajó en el INSERM en París (Francia) y en el Instituto de Neurociencias en San Diego, con el Premio Nobel Gerald Edelman. Daniele es autor de más de 400 artículos arbitrados en revistas como Nature, Science, Nature Medicine, PNAS y Nature Neuroscience, tres extensos libros y 34 patentes. Fue cofundador de la unidad de investigación y desarrollo del fármaco (D3) en el Instituto Italiano de Tecnología de Génova (Italia), que dirigió de 2007 a 2016, y de las startups biofarmacéuticos Kadmus Pharmaceuticals, NeoKera Therapeutics y Aspire Biosciences, todas ellas basadas en los descubrimientos realizados en su laboratorio. Es el redactor jefe de Cannabis and Cannabinoid Research, la única revista arbitrada dedicada exclusivamente al estudio de cannabis, sus derivados y sus contrapartes endógenas en el cuerpo humano.

Tuvimos la oportunidad de hablar con Daniele en la 9ª Conferencia sobre cannabinoides en medicina IACM celebrada el pasado 16 de octubre en Colonia, donde recibió el premio 2017 Ester Fride Award para la investigación básica.

Guillermo Moreno-Sanz: Daniele, enhorabuena por su premio y bienvenido a la serie de entrevistas con expertos en cannabis medicinal de la Fundación Canna. Es un pionero de la farmacología del sistema de endocannabinoide. ¿Puede contarnos cómo se involucró inicialmente en este campo?

Daniele Piomelli: ¡Es una pregunta que requiere ciertas explicaciones! Desde mis días como estudiante universitario en Italia, me han interesado los lípidos cerebrales. En aquella época, estamos hablando de mediados de los 80, los lípidos todavía se consideraban exclusivamente componentes estructurales de las células, no moléculas señalizadoras. Una excepción fueron los metabolitos de un ácido graso, el ácido araquidónico, que acababa de ser relacionados con procesos inflamatorios. Sin embargo, nadie parecía preocuparse por las funciones de estas moléculas en el cerebro, y eso realmente despertó mi curiosidad. Cuando empecé mi doctorado en la Universidad de Columbia, tuve la suerte de que dos de mis mentores, Jimmy Schwartz y Eric Kandel, compartían mi interés y me dejaron trabajar en el papel que desempeña el ácido araquidónico en la señalización neuronal. Durante mi doctorado, y más tarde en un postdoctorado con Paul Greengard en la Universidad Rockefeller, descubrí que esta molécula puede actuar como una señal intracelular en las neuronas. Nuestros estudios demostraron que el ácido araquidónico se transforma en moléculas mensajeras secundarias que regulan la función de las células neuronales por medio de la modulación de canales iónicos y proteínas quinasas.

GMS: ¿Cómo recuerda aquellos primeros días en los albores de un descubrimiento tan importante?

DP: Cuando trabajaba con Greengard, Allyn Howlett y Lisa Matsuda descubrieron el primer receptor de cannabinoide, que ahora llamamos CB1. Me fascinó su distribución en el cerebro y la sutileza de los efectos psicológicos del THC y me pregunté cuál podría ser su agonista endógeno. Aún así, no abordé esa pregunta, porque estaba convencido, como todos los demás, de que un agonista endógeno cannabinoide sería un péptido u otra molécula hidrófila, no un lípido. Sin embargo, para mi sorpresa y alegría, en 1992, Bill Devane y Raphi Mechoulam aislaron en el cerebro de cerdo un derivado del ácido araquidónico que era un agonista de los receptores cannabinoides. Para entonces tenía mi propio laboratorio minúsculo y le dije a mi único estudiante postdoctoral que desde aquél momento trabajaríamos en la anandamida, como Bill y Raphi habían llamado el nuevo derivado del ácido araquidónico que habían descubierto.

GMS: Desde ese momento comenzó una carrera muy prolífica como investigador básico. ¿Cuál de sus logros científicos le hace sentir más satisfecho?

DP: Los años después del descubrimiento de la anandamida fueron increíbles. Entre 1994 y 1999 describimos los mecanismos moleculares implicados en la formación y desactivación de la anandamida (1994-1997) y demostramos, mediante microdiálisis in vivo que la anandamida es un genuino neurotransmisor. ¡Puede que ahora no lo parezca, pero en 1999 fue un asunto muy polémico! En el período de 1997 a 2001, también describimos los mecanismos moleculares que intervienen en la desactivación y la formación del segundo endocannabinoide, 2-AG, que también se deriva del ácido araquidónico, y demostramos que este compuesto también es un neurotransmisor.

GMS: Además de caracterizar estos mecanismos moleculares, ha dedicado parte de su trabajo a crear herramientas farmacológicas orientadas a controlar la desactivación de los endocannabinoides.

DP: Al ser un farmacólogo, pensé que estos descubrimientos no solo serían importantes para entender cómo actúan los endocannabinoides, sino también como un para abrir el sistema endocannabinoide a la química médica. La continuación natural de este trabajo fue identificar herramientas moleculares que podrían utilizarse para investigar la función endocannabinoide. Así que en 1997 identificamos el primer inhibidor del transporte transmembrana de anandamida. En 2002, publicamos el primer inhibidor efectivo de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), la enzima responsable de la desactivación de la anandamida. Digo efectivo porque Dale Boger publicó uno antes que nosotros, pero su molécula no funcionó in vivo. Y luego, en 2005, el primer inhibidor de la monoacilglicerol lipasa (MGL), la enzima que degrada el 2-AG. Mediante estas herramientas farmacológicas, nosotros y otros demostramos que la anandamida y el 2-AG desempeñan papeles importantes en el control del dolor, el estado de ánimo, la respuesta al estrés y el metabolismo energético.

GMS: Los inhibidores de la FAAH representaron una gran promesa para el desarrollo clínico a principios de esta década. Sin embargo, el resultado negativo en 2012 de la prueba de Pfizer para dolor osteoartrítico y, a continuación, la fatalidad que se produjo en el año 2016 durante el ensayo de Bial cuando un voluntario sano murió y otros cinco fueron ingresados en emergencias, han perjudicado seriamente el objetivo. ¿Cree que los inhibidores de la FAAH aún encontrarán aplicación clínica?

DP: Estoy seguro de que, con el tiempo, los inhibidores de la FAAH y otros medicamentos basados en los endocannabinoides encontrarán su camino a la clínica. El ensayo de Bial daño la investigación seriamente, pero ahora es solo un mal recuerdo: todo el mundo (incluyendo la FDA y la EMA) reconoce que el compuesto de Bial estaba pobremente desarrollado y, aún más, mal ensayado en las clínicas. Está claro que su toxicidad no se debía a la inhibición de la FAAH y podría haberse evitado con un enfoque clínico más sensato.

GMS: Después de muchos años de desarrollo farmacéutico, los fitocannabinoides siguen siendo las herramientas que tenemos para abordar el sistema endocannabinoide clínicamente. ¿Cree que el potencial terapéutico del cannabis y de los cannabinoides se ha magnificado excesivamente?

DP: El cannabis puede ser útil en ciertas circunstancias, pero nunca será un fármaco 'fácil'. No hay mucho que uno puede hacer para ampliar su índice terapéutico, que es bastante estrecho. Por eso creo que el futuro está en el descubrimiento de medicamentos a base de endocannabinoide. Mientras los esperamos, deberíamos profundizar nuestra comprensión del cannabis y aprovechar estos nuevos conocimientos para abordar importantes necesidades médicas, como el dolor y el uso indebido de opiáceos.

GMS: Usted es redactor jefe de Cannabis and Cannabinoid Research, la única revista arbitrada dedicada íntegramente al estudio del cannabis, que se publica en colaboración con asociaciones internacionales tales como ICRS y IACM, y que fue recientemente incluida en Pubmed.

DP: ¡Bueno, creo que di el primer paso y ahora estoy bastante sumergido en ella! Pero el campo es aún muy joven, y hay muchas cosas interesantes que hacer. Una de ellas es reducir la brecha entre el banco y la clínica, y CCR está tratando de hacer justo eso. Logramos cierto éxito, pero todavía tenemos mucho trabajo por hacer. Espero que más y más colegas aprovechen esta oportunidad para llegar a una amplia audiencia de personas interesadas en el cannabis y los cannabinoides. ¡Y, seguramente, nuestros amigos de ICRS y IACM desempeñarán un papel importante en esto!

GMS: El año pasado también testificó ante el Senado de los EE.UU. y participó en el panel de expertos que crearon las Academias Nacionales de Ciencias para elaborar su informe sobre la investigación del cannabis. ¿Cómo afecta la legislación federal su investigación?

DP: La brecha entre la legislación federal y estatal en los Estados Unidos no podía ser más profunda y constituye un serio obstáculo tanto para la investigación preclínica y como la clínica. Las facultades de medicina y derecho de la UCI, han unido sus fuerzas para crear un instituto multidisciplinar (el Institute for the Study of Cannabis, ISC) con el objetivo de encontrar formas para llenar este vacío. ¡Espero que en los próximos años sigamos progresando en esta materia!

GMS: Le deseamos mucha suerte en esta tarea y seguiremos de cerca todos sus nuevos proyectos. Muchas gracias, Daniele, por tomarse el tiempo para hablar con nosotros y compartir sus valiosos conocimientos sobre el cannabis y terapias basadas en cannabinoides.