Conoce a los Expertos: Entrevista con el Profesor Roger Pertwee

Conoce a los Expertos es una serie de entrevistas realizadas por expertos del campo del Cannabis a líderes mundiales en investigación y en la práctica clínica del Cannabis como medicina.

Roger Pertwee tiene tres títulos de la Universidad de Oxford: Máster (en bioquímica), Doctorado (en farmacología) y Doctor en Ciencias (en ciencias fisiológicas). Actualmente es Profesor Emérito de la Universidad de Aberdeen, donde sigue vinculado activamente a la investigación científica.

Además, es co-presidente del Subcomité de Receptores de Cannabinoides de la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica (IUPHAR), coordinador del Grupo de interés especial sobre los cannabinoides de la Sociedad Farmacológica Británica, co-fundador de la Sociedad Internacional de Investigación sobre Cannabinoides (ICRS), asesor científico invitado de la Fundación Beckley en el marco de la farmacología/terapéutica de los cannabinoides y Profesor visitante de la Universidad de Hertfordshire.

Su investigación se centra principalmente en la farmacología de los cannabinoides. Es autor de numerosos artículos de revisión sobre los cannabinoides y es invitado frecuentemente a participar como orador en congresos internacionales para hablar sobre la farmacología de los cannabinoides. Por otra parte, también se interesa en el potencial terapéutico de los cannabinoides. Ha sido Presidente de la Sociedad Internacional de Investigación sobre Cannabinoides, ICRS (1997-1998 y 2007-2008) y Presidente de la Asociación Internacional de Medicamentos Cannabinoides, IACM (2005-2007). Actualmente es Secretario Internacional de ICRS (1992-2018) y miembro de la Junta Directiva de IACM.

Yuval Zolotov: Profesor Pertwee, nos sentimos muy honrados con esta entrevista. Usted lleva décadas estudiando los cannabinoides y ha contribuido a una serie de avances en la ciencia que defiende la planta de cannabis. ¿Puede contarnos cómo empezó todo?

Roger Pertwee: Mientras hacía mis estudios de pregrado en bioquímica en la Universidad de Oxford me uní al equipo de Ingenieros del Ejército Británico del Cuerpo de Entrenamiento de Oficiales de la universidad; esto me dio la oportunidad de hacer un curso de buceo con los ingenieros y así obtuve mi certificado de buceador en aguas poco profundas. Fue entonces cuando supe que la gente podía intoxicarse al respirar aire a alta presión. Después de obtener mi grado en bioquímica, decidí que quería estudiar la farmacología que hay detrás de este fenómeno y tuve la suerte de ser admitido como estudiante de doctorado en la Universidad de Oxford para trabajar en un proyecto que me permitía investigar la farmacología de los gases de buceo a alta presión. Después de concluir el proyecto, mi supervisor de doctorado, que era experto en farmacología de anestésicos generales, sugirió que me quedara en el laboratorio como investigador de doctorado para investigar las acciones anestésicas y otras propiedades farmacológicas de algunos de los componentes "cannabinoides" del cannabis. Esto fue a fines de los años 60, época en la que poco se conocía respecto a la farmacología de los cannabinoides.

YZ: ¿De qué tipo de cannabis disponía usted en ese entonces en el laboratorio?

RP: No se trataba de una planta de cannabis, en realidad nunca trabajé directamente con cannabis herbal. En aquel tiempo se podía extraer cannabinoides a partir de tintura de cannabis, que en ese momento era un medicamento a base de cannabis elaborado legalmente en el Reino Unido. A principios de los años 70 aparecieron nuevos medicamentos y también preocupación respecto al uso recreativo del cannabis, lo cual se había convertido en un gran problema en esa época. Como resultado, este medicamento a base de cannabis fue prohibido finalmente en el Reino Unido, hecho que resultó bastante lamentable.

YZ: ¿Hay algún proyecto que hubiese sido particularmente importante para usted?

RP: Hubo muchos proyectos fascinantes. Uno de los que más recuerdo fue una colaboración con el Prof. Raphael Mechoulam y su equipo. Este proyecto había sido impulsado por el descubrimiento de los receptores cannabinoides CB1 y se inició porque el Prof. Mechoulam estaba buscando un activador endógeno de estos receptores en el cerebro del cerdo y porque yo acababa de desarrollar un nuevo ensayo para los agonistas de CB1, fármacos que activan estos receptores cannabinoides. Este proyecto de colaboración permitió descubrir la anandamida, el agonista endógeno de CB1. Los descubrimientos obtenidos en este proyecto se publicaron en 1992 en la revista Science y esta fue la primera publicación sobre componentes endógenos producidos por tejidos de mamíferos que pueden activar los receptores cannabinoides. La anandamida y otros ligandos endógenos receptores de cannabinoides se conocen actualmente con el nombre de endocannabinoides. Éstos, junto con los receptores cannabinoides sobre los que actúan, constituyen el sistema endocannabinoide.

YZ: En su opinión, ¿qué es lo interesante y excepcional del sistema endocannabinoide?

RP: Sabemos que el sistema endocannabinoide participa en muchos procesos diferentes del organismo. De manera interesante, los cannabinoides se producen en el organismo únicamente cuando y donde son requeridos para producir efectos particulares; efectos que, a menudo, resultan benéficos. Además, no están almacenados en el organismo y realmente son destruidos por las enzimas poco después de interactuar con sus objetivos farmacológicos. Por supuesto, las consecuencias de exponer el organismo al cannabis son muy diferentes, porque cuando la gente consume cannabis, el THC que contiene activa indiscriminadamente todos los receptores cannabinoides del organismo al mismo tiempo. Esta, digamos, "inundación" del sistema endocannabinoide no ocurre cuando los endocannabinoides son liberados de manera endógena, porque entonces solo se producen cuando y donde se requieren. Por lo tanto, sus efectos en los procesos del organismo son mucho más selectivos, resultando por ejemplo en efectos "autoprotectores" como el alivio del dolor.

YZ: ¿Hay algo que usted no conociera y hubiese aprendido recientemente acerca del sistema endocannabinoide?

RP: Recientemente descubrimos en mi laboratorio que los receptores cannabinoides CB1 tienen "centros alostéricos" y "centros ortostéricos". A manera de ejemplo, y por analogía, imaginemos un radio. Podemos encenderlo y apagarlo, lo que por analogía equivaldría a la activación de los centros "ortostéricos" en los receptores cannabinoides CB1. También podemos aumentar hasta cierto punto el volumen del sonido proveniente del radio, lo que por analogía equivaldría a la consecuencia de incrementar la dosis de la droga activadora (un agonista ortostérico). Lo que descubrimos fue que también se puede aumentar o disminuir el nivel del volumen que produce una dosis particular de un agonista de CB1. Es decir, hemos descubierto que además de centros ortostéricos, los receptores de cannabinoides CB1 también tienen centros alostéricos que pueden estimularse con drogas para aumentar o reducir la activación ortostérica de estos receptores mediante dosis específicas de componentes como THC y anandamida. De este modo, estaríamos en capacidad de desarrollar nuevos medicamentos que puedan estimular estos "centros alostéricos" y, en consecuencia, mediante la liberación endógena de cannabinoides, aumentar o reducir los efectos producidos en los receptores cannabinoides CB1. De hecho, junto con científicos de los Estados Unidos, ya hemos desarrollado una droga (un "modulador alostérico positivo" CB1) que actúa de esta manera para aliviar los síntomas de dolor en un modelo animal. Sin embargo, aún no ha sido probada en el ser humano.

YZ: ¿Qué vías de investigación le parecen las más prometedoras?

RP: El punto de partida de estas vías de investigación es la planta de cannabis. De ésta sabemos que produce muchos componentes, incluido un gran grupo conocido como "fitocannabinoides", y que ha dado pie a múltiples investigaciones. Además, regularmente se descubren y aíslan de la planta de cannabis otros componentes. En consecuencia, parte de mi investigación se ha enfocado durante mucho tiempo a la búsqueda de las acciones farmacológicas reveladas por los fitocannabinoides y por análogos sintéticos de algunos de estos compuestos. Uno de mis objetivos es buscar acciones de potencial relevancia terapéutica cuyo descubrimiento podría conducir al desarrollo de nuevos medicamentos importantes.

YZ: ¿Cuáles cannabinoides está estudiando actualmente y qué puede contarnos acerca de sus actividades?

RP: Un fitocannabinoide que he estado investigando durante mucho tiempo es el tetrahidrocannabivarin (THCV), que si bien tiene una estructura ligeramente diferente del THC, he encontrado que difiere farmacológicamente del THC ya que bloquea el receptor CB1 en dosis en las que activa el receptor CB2. Esa combinación de acciones podría ser muy prometedora para tratar distintos trastornos, incluido el daño renal que produce la diabetes y que se conoce como nefropatía renal, una posibilidad que actualmente estamos explorando aquí en Aberdeen. Otros dos ejemplos de fitocannabinoides que algunos de mis colaboradores y yo hemos estado estudiando son el cannabidiol (CBD) y el ácido cannabidiólico (CBDA), el compuesto a partir del cual se forma el CBD en el cannabis. Encontramos que estos dos fitocannabinoides pueden dirigirse a un receptor llamado receptor 5HT1A, que es un tipo de receptor de la serotonina. Los hallazgos han revelado una gran cantidad de usos médicos potenciales para uno o ambos compuestos. Por ejemplo, junto con un grupo de investigación canadiense, encontramos recientemente que el CBDA actúa eficazmente en la reducción de los síntomas de la náusea mediados por el 5HT1A en animales. Curiosamente, el CBDA parece mostrarse más prometedor que el CBD como medicamento para tratar ciertos trastornos. Esto se debe a que puede tener una "ventana terapéutica" más amplia. Por consiguiente, tanto el CBD como el CBDA muestran lo que se denomina una "curva dosis-respuesta con forma de campana" en cuanto a su producción de efectos mediados por el 5HT1A. Esto significa que, no solo en dosis muy bajas sino también en dosis muy altas, no producen ningún efecto. Cada uno de ellos resulta eficaz solo en un rango específico de dosis intermedias. Y este rango es más amplio para el CBDA que para el CBD. Desafortunadamente, el CBDA no es muy estable y esto nos llevó a compararlo con un análogo sintético mucho más estable del CBDA (HU-580). Los resultados que obtuvimos sugieren que, al menos en modelos animales, este análogo resulta incluso mejor que el CBDA para reducir los síntomas de náuseas y que también puede servir para disminuir los síntomas de la ansiedad. Queda por ver si el HU-580 sería un medicamento eficaz y seguro en pacientes humanos.

YZ: Ciertos cannabinoides sintéticos han estado disponibles legalmente en el mercado en algunos países. En su opinión, ¿qué perspectiva tiene esto?

RP: Bueno, efectivamente, esto es un gran problema. En el Reino Unido ya no son legales y creo que esto es bueno. Se trata de moléculas que activan el receptor CB1 y muchas de ellas pueden hacerlo de un modo mucho más fuerte que el THC. Por lo tanto, el THC es lo que se conoce como un agonista parcial del receptor CB1, lo que significa que incluso en dosis muy altas, el tamaño de cualquier efecto resultante de su activación de estos receptores es bastante pequeño, mucho menor que el tamaño de los efectos que, al menos algunos de los cannabinoides sintéticos que usted menciona, pueden producir cuando activan los receptores CB1. Volviendo a mi analogía con el radio, con estos compuestos, el volumen del sonido proveniente de un radio puede elevarse a un nivel mucho más alto que con el THC. Se piensa que esta fuerte activación del receptor CB1 es muy dañina, por ejemplo, para el riñón, y de hecho, hay personas que han fallecido por insuficiencia renal después de ingerir algunos de esos cannabinoides sintéticos. Creo que es importante advertir a las personas respecto al uso de estas drogas porque realmente parecen ser muy peligrosas.

YZ: ¿Qué opina usted sobre la automedicación con cannabis?

RP: Realmente creo que las personas que se automedican con cannabis pueden constituir una fuente de información que podría resultar muy útil. Opino que, al menos algunas de estas personas, han descubierto usos terapéuticos del cannabis que desconocíamos. Sin embargo, es obvio que aquello que afirman las personas que se automedican con cannabis debe finalmente analizarse mediante estudios clínicos adecuados. Podemos tomar como ejemplo la esclerosis múltiple (EM). Esta es una de las pocas indicaciones médicas para las que actualmente existe un medicamento con licencia elaborado a base de cannabis (Sativex®, Y.Z). Lo interesante de todo esto es que los informes de pacientes con EM que se automedicaban con cannabis influyeron en el desarrollo de Sativex como medicamento.

YZ: ¿Puede darnos más detalles al respecto?

RP: A fines de la década de los 80 o principios de los 90, me encontré con artículos de periódicos escritos por un paciente con EM, que usaba un seudónimo, sobre su automedicación con cannabis para aliviar los síntomas de la enfermedad. Decidí contactar al autor del artículo y descubrí que tenía contacto con muchas personas con EM que se automedicaban con cannabis y que eran miembros de lo que entonces se llamaba "Alianza para el Cannabis Terapéutico". Unos cuantos colegas y yo enviamos un cuestionario a través de este grupo a numerosos pacientes con EM y publicamos los resultados obtenidos de esta encuesta en 1997 en un documento que denominados "Los efectos del cannabis fumado percibidos en pacientes con esclerosis múltiple". Creo que este artículo ayudó a animar a la Asociación Médica Británica y al Comité Selecto de Ciencia y Tecnología de la Cámara de los Lores del Reino Unido a buscar y considerar evidencia existente de que los medicamentos basados en cannabis podrían tener potencial terapéutico. También para apoyar el desarrollo de un nuevo medicamento basado en el cannabis para realizar ensayos clínicos, un desafío que cumplió una empresa recientemente fundada llamada GW Pharmaceuticals, y condujo en un tiempo relativamente corto al desarrollo y aprobación del medicamento basado en cannabis, Sativex.

YZ: ¿Tiene alguna posición u opinión sobre el estado legal del cannabis como tal?

RP: Esto realmente no está dentro de mi área de competencia ya que no soy, digamos, un político. Dicho esto, creo que debemos asegurarnos de maximizar los beneficios y minimizar los daños producidos por el cannabis y los cannabinoides en todo el mundo. No creo que esto ya casi se haya logrado, en mi opinión aún hay mucho por hacer. La situación actual es demasiado caótica en algunos países. Sin embargo, soy farmacólogo preclínico de cannabinoides y no creador de políticas, por lo que me concentro en otros objetivos tales como la recopilación de información farmacológica sobre cannabis, fitocannabinoides, endocannabinoides y cannabinoides sintéticos, información que podría facilitar el desarrollo de nuevos medicamentos cannabinoides que tienen proporciones beneficio-riesgo muy favorables y que satisfacen las necesidades médicas actualmente no cubiertas.

YZ: Muchas gracias por concedernos esta entrevista.