Conoce a los Expertos: Entrevista a Ziva Cooper

Conoce a los Expertos es una serie de entrevistas realizadas por expertos del campo del Cannabis a líderes mundiales en investigación y en la práctica clínica del Cannabis como medicina.

La Dra. Ziva Cooper investiga los efectos de las sustancias psicoactivas en el laboratorio humano usando métodos doble ciego controlados por placebo. Su trabajo, financiado por el NIH y la industria, se centra en la comprensión de los factores biológicos y conductuales que influyen en la terapéutica y los efectos adversos del cannabis, los cannabinoides (los componentes químicos de la planta de cannabis), los opiáceos y la cocaína.

Es consultora en diferentes organizaciones que van desde el Departamento de Salud Pública de California a la Liga Nacional de Fútbol americano (NFL) sobre la ciencia de los efectos del cannabis en la salud. Profesora de Neurobiología en Psiquiatría en el Centro médico de la Universidad de Columbia, la Dra. Cooper es coautora del informe de consenso de las Academias Nacionales de Ciencias sobre los Efectos en la Salud del Cannabis, es la Presidenta del Grupo de estudio internacional que investiga los medicamentos como refuerzo, pertenece a la Junta directiva de la Universidad sobre los Problemas de la Dependencia de las Drogas, es Editora asociada de la revista American Journal of Drug and Alcohol Abuse y participa en los consejos editoriales de varias revistas, incluyendo Cannabis and Cannabinoid Research.

Sarah Russo: ¿En qué difiere estudiar el potencial de abuso del cannabis a otras sustancias? ¿Experimenta alguna vez un usuario la abstinencia cuando deja de consumir cannabis?

Ziva Cooper: Con cualquier terapia o sustancia, siempre es importante tener en cuenta tanto sus beneficios como sus riesgos. Lo mismo ocurre con el cannabis y los cannabinoides. Muchas personas reconocen que el cannabis puede llevar a un trastorno por consumo. En EE. UU., contamos con el DSM 5 que clasifica el Trastorno por Consumo de Cannabis (CUD por sus siglas en inglés) como un diagnóstico, de la misma manera que los trastornos por el consumo de alcohol, tabaco, opiáceos y estimulantes (es decir, cocaína). El CUD se produce solamente en una pequeña parte de las personas y se calcula que alrededor de 1 entre 10 puedan desarrollar un trastorno por consumo. Algunas de las personas que desarrollan el CUD desean de verdad dejar de consumir cannabis, tal vez debido a que interfiere en su actividad profesional o vida personal, o padecen efectos físicos negativos pero les cuesta mucho abstenerse. Esto es un problema porque hasta ahora no tenemos una buena farmacoterapia para el tratamiento de aquellos que quieren dejar de consumir cannabis. Algunos de los sellos de identidad del CUD es un aumento de la necesidad de consumir más para lograr el mismo efecto deseado (tolerancia) y el síndrome de abstinencia cuando uno deja de consumir.

El THC ha sido identificado como el componente de la planta de cannabis responsable de producir esta dependencia. Curiosamente, si alguien es fumador habitual y consume lo suficiente todos los días, no es probable que padezca los síntomas de la abstinencia. Esto es debido a que el THC es lipofílico (se une a las células de la grasa), por lo que abandona el cuerpo muy lentamente. Por lo que el síndrome no suele empezar hasta un día después de dejar de consumir, alcanzando su máximo hasta 3 días después. Los síntomas de la abstinencia de cannabis incluyen ansiedad, irritabilidad y trastornos en el estado de ánimo. Algunos otros problemas incluyen disminución del apetito y la interrupción del sueño.

La importancia clínica del CUD o abstinencia del cannabis ha sido comparada con la dependencia a la nicotina. Cabe señalar que gran parte de nuestro conocimiento sobre los síntomas de abstinencia del cannabis se basa en estudios originales de la Dra. Meg Haney en la Universidad de Columbia. Fueron estudios muy controlados realizados con cannabis de la Universidad de Mississippi (cannabis proporcionado por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas [NIDA por sus siglas en inglés]) que contenía hasta un 7% de THC, mucho menos potente de lo que normalmente se puede adquirir en los dispensarios de cannabis en EE. UU. y Europa, que puede tener una concentración de hasta el 25% de THC.

Solamente pudimos disponer de este tipo de cannabis para nuestra investigación. Todavía nos queda por descubrir de qué manera algunos de los nuevos productos de cannabis disponibles, el cannabis y los extractos de alta concentración, afectan a la gravedad de los síntomas de abstinencia. Una hipótesis es que estos productos podrían provocar síntomas de abstinencia más graves en magnitud. Esta hipótesis tiene que ser investigada pero necesitamos el material con el fin de ser capaces de estudiar estos extremos.

Hasta el momento no tenemos ningún medicamento aprobado por la FDA para el CUD. La investigación encabezada por la Dra. Meg Haney ha examinado modelos de laboratorio para identificar el potencial de las farmacoterapias en la abstinencia del cannabis y su recaída. Contamos con personas que viven en una instalación residencial que nos permiten observar la abstinencia a lo largo del tiempo cuando los participantes se abstienen. Al utilizar un modelo de laboratorio de recaída en el consumo de cannabis, podemos evaluar el impacto del síndrome de abstinencia en la probabilidad de recaída durante la abstinencia. Utilizamos este modelo para determinar si una posible farmacoterapia para el CUD podría reducir los síntomas de abstinencia y la probabilidad de recaída.

Uno de los medicamentos que ha demostrado ser beneficioso en la reducción del síndrome de abstinencia y en la recaída en el consumo de cannabis es un medicamento denominado nabilona. La nabilona, un medicamento aprobado por la FDA para determinadas indicaciones, incluyendo náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia, es muy similar al THC ya que es un agonista del receptor cannabinoide 1 (CB1). La Dra. Haney descubrió que la nabilona disminuía los síntomas del síndrome durante la abstinencia de cannabis y también mermaba la recaída. Debido a que la nabilona es un agonista del CB1 como el THC, se debe tener en cuenta como terapia de sustitución del agonista. Este tipo de tratamientos farmacológicos también han mostrado buenos resultados contra el trastorno por consumo de opiáceos, así que hay una razón de peso para utilizar esta estrategia contra los trastornos por consumo de cannabis. Este estudio fue realizado en un pequeño grupo de consumidores que no buscaban tratamiento contra el consumo de cannabis. El siguiente paso sería tratar a un grupo mayor de personas que deseen tratamiento por el trastorno por consumo de cannabis.

SR: ¿Podrías hacernos un resumen de tu estudio en humados doble ciego controlado por placebo sobre el cannabis y de su capacidad para mejorar las propiedades analgésicas en bajas dosis de oxicodona? ¿Qué tenía de singular este estudio respecto de otros?

ZC: Ha habido mucha discusión sobre el potencial del cannabis para atajar la crisis de opioides en EE. UU. Según algunos trabajos preclínicos realizados sobre modelos animales, parece que cuando el THC (o compuestos que actúan en el receptor CB1) se combina con un opioide, se produce un efecto sinérgico. Esto significa que una combinación de pequeñas dosis de cannabinoides y opioides puede producir unas contundentes propiedades analgésicas. En estos modelos, mientras que la analgesia aumentó cuando se administró la combinación pero no lo hizo el riesgo por abuso de opioides, una variable importante a tener en cuenta al determinar si esta combinación de fármacos tiene utilidad clínica.

También han sido alentadores los hallazgos a nivel estatal donde se ha observado una reducción de recetas médicas y muertes de opioides en los estados con leyes que permiten el uso del cannabis medicinal. Sin embargo, es importante recordar que estos resultados son asociaciones, no causalidad. No podemos decir que porque el cannabis medicinal es legal en estos estados, sea lo que ha causado la disminución de las muertes o del uso de opioides. Hay varios otros factores que pueden estar en juego y que hayan contribuido a la reducción en el consumo de opiáceos. Para tener en cuenta la causalidad, hemos tratado de determinar directamente si el cannabis podría disminuir la necesidad de opiáceos para el dolor haciendo un riguroso estudio doble ciego controlado por placebo en el laboratorio.

Este fue el primer y único estudio (hasta el momento) en el que se investigó la capacidad del cannabis para reducir la dosis de un opioide necesaria para reducir el alivio del dolor en condiciones controladas. Nuestro estudio combinó cannabis y oxicodona, un opioide muy utilizado y del que se abusa con frecuencia. Debido a que queríamos maximizar el control experimental, probamos la manera en que la combinación de fármacos tuviera un impacto en la respuesta al dolor utilizando una prueba de dolor experimental. Los participantes no padecían dolor, ni utilizaban ningún tipo de medicamento, ya que eran dos de los factores que podrían interferir con los resultados.

Para el estudio de la respuesta al dolor de los participantes se utilizó la prueba de estimulación por frío (prueba de Hines-Brown), un modelo de dolor estandarizado de laboratorio. La gente ponía su mano en agua fría y se les pidió que informaran de la primera vez que sentían molestias. Cuando el dolor ya no era soportable retiraban la mano del agua. Aunque esta sea una prueba un dolor agudo, se sabe que la prueba de estimulación por frío es adecuada para predecir qué medicamentos son los mejores para el dolor crónico en la clínica.

Otro aspecto importante del estudio fue que también se evaluó el impacto de la combinación de fármacos en los niveles de intoxicación y el riego de abuso; dos efectos del fármaco que no son deseables cuando se evalúa la utilidad clínica de un terapéutico.

Los participantes vinieron a nuestro laboratorio durante seis visitas y cada persona se sometió a cada una de las diferentes condiciones posológicas. Se evaluaron los efectos analgésicos del cannabis fumado con 6% de THC por un lado y dos concentraciones de oxicodona por otro; la dosis efectiva más baja (5 mg) y la mitad de la dosis efectiva (2,5 mg). A continuación, se evaluaron los efectos de alivio del dolor cuando el cannabis y la oxicodona se administraron juntos. Por último, se evaluó la capacidad de respuesta al dolor cuando los participantes recibieron cannabis placebo (0% de THC) y oxicodona placebo (0 mg). Basándonos en hallazgos preclínicos en animales que demostraban la sinergia entre opioides y cannabinoides, esperábamos que la más baja dosis de oxicodona (2,5 mg) no fuera capaz de producir alivio del dolor por sí misma, pero al administrarla junto con cannabis, observaríamos una potente analgesia.

Al combinar el cannabis fumado y la oxicodona, encontramos un aumento significativo en los efectos calmantes del dolor, en comparación a cuando se administran por separado, y la combinación produjo incrementos modestos en algunas medidas del riesgo de abuso.

Nuestro estudio de seguimiento evaluará diferentes quimiotipos de cannabis de plantas enteras frente a placebo en combinación con bajas dosis de oxicodona. El cannabis se administrará vaporizado, en vez de fumado que es mejor para fines terapéuticos. Examinaremos el cannabis con CBD y sin THC, en combinación de 1 a 1 de THC y CBD y variedades de cannabis con CBD dominante y bajo THC y su impacto en la respuesta al dolor. Nuestra hipótesis es que el CBD puede potencialmente disminuir los efectos intoxicantes de THC y aumentar los efectos calmantes del dolor de la oxicodona. Esta es un área importante a tener en cuenta porque hay mucho debate relacionado con el potencial del CBD para el alivio del dolor y de su capacidad para reducir el riesgo del uso indebido de opioides.

SR: ¿Juega un papel determinante el género en las diferentes maneras en que las personas pueden responder al cannabis?

ZC: Es un momento muy interesante para estudiar los efectos del sexo debido a que, históricamente, el hecho de ser mujer ha sido un factor protector en la iniciación del consumo de cannabis y el desarrollo del CUD. Los varones superan en número a las mujeres en 2 a 1 en la iniciación al consumo de cannabis, el uso habitual y el desarrollo del CUD. Sin embargo, en los últimos años ha habido un aumento en el número de mujeres que desean consumir cannabis para uso medicinal, especialmente para el dolor. ¿Es posible que las mujeres recurran al consumo de cannabis para fines médicos en una tasa más alta, ya que es más efectivo para ellas? Hallazgos preclínicos en animales han demostrado en repetidas ocasiones que las mujeres son más sensibles a las propiedades analgésicas de los agonistas del receptor CB1 que los hombres. Es importante entender si estos efectos se traducen a los seres humanos.

SR: Al evaluar los efectos terapéuticos del cannabis, ¿cuáles son algunas de las variables importantes a tener en cuenta?

ZC: Es fundamental que examinemos tanto la terapéutica como los efectos adversos (tales como la intoxicación) en un rango de dosis y a través de diferentes modos de administración. Al evaluar el impacto de la dosis y la vía de administración vamos a ser capaces de encontrar una manera de maximizar los efectos terapéuticos del cannabis y los cannabinoides, mientras mitigamos los efectos adversos. Además, la investigación de una amplia gama de cannabinoides, no solo el THC, solos y en combinación, también puede ser una estrategia útil en la maximización de la utilidad clínica del cannabis.

SR: ¿Cuáles son las áreas de la investigación del cannabis que crees que merecen más atención?

ZC: Se necesita más investigación sobre cannabinoides diferentes al THC. Está claro que el THC tiene un gran potencial clínico pero el factor de intoxicación va a afectar negativamente a su utilidad terapéutica. El CBD es de gran interés dada la contundencia de los estudios preclínicos que apoyan su uso terapéutico pero no ha sido estudiado en la clínica en la medida necesaria. Aparte de sus efectos sobre la epilepsia pediátrica, han sido pocos los estudios rigurosamente controlados que han investigado su eficacia. Espero que en los próximos diez años veamos un gran crecimiento en esta área de investigación.

Es importante que otros cannabinoides como el THCV, CBDV, CBDA deban ser investigados. Sabemos muy poco sobre sus efectos, incluso en estudios en animales de laboratorio. Es importante examinar la idea del efecto de comitiva o séquito que presupone que una combinación de terpenos, flavonoides y cannabinoides resulta mejor que solo cannabinoides. Hay evidencias de que el efecto de comitiva o séquito funciona pero todavía tenemos que someterlo a procedimientos rigurosos de estudio doble ciego controlado por placebo. Tengo la esperanza de ver muchos trabajos interesantes en esta área durante los próximos años.

SR: Gracias, Ziva.