Aktuální informace a perspektivy týkající se méně významných kanabinoidů rostlinného původu, které mají význam pro biomedicínu

Ismael Galve-Roperh¹, Alline Campos², Francisco Guimaraes², Manuel Guzmán¹

¹ School of Biology a Instituto Universitario Investigación Neuroquímica, Complutense University, 28040 Madrid (Španělsko), Centro Investigación Biomédica Red Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) a Instituto Ramón y Cajal de Investigaciones Sanitarias (IRYCIS);

² Dept of Neuropharmacology, University of São Paulo, Riberao preto, Brazílie

Nedávno byla zahájena činnost první latinskoamerické sítě pro výzkum kanabinoidů financované z veřejných zdrojů (CannaLatan, www.cyted.org/es/cannalatan), kterou tvoří akademičtí výzkumníci a farmaceutické společnosti z různých zemí. Cílem sítě CannaLatan je propagovat a podporovat výsledky získané různými partnery konsorcia, kteří vyvíjejí společné výzkumné a vzdělávací projekty. Síť CannaLatan se věnuje řešení potenciálních terapeutických aplikací nedostatečně prozkoumaných fytokanabinoidů a nových molekul na bázi kanabinoidů a také objasnění jejich nežádoucích účinků. V tomto článku se zabýváme jedním z probíhajících projektů iniciovaných organizací CannaLatan za finanční podpory Fundación Canna (www.fundacion-canna.es/), v němž se zabýváme antipsychotickými a kognitivními účinky kyselých forem fytokanabinoidů, konkrétně THCa (obr. 1A).

Legenda k obrázku. A, Rozdílné působení neutrální a kyselé formy dvou nejvíce zkoumaných fytokanabinoidů THC a CBD. B, Využití strukturních šablon fytokanabinoidů pro vývoj zdokonalených terapeutických molekul, jak je ukázáno na příkladu derivátů chinonu CBG.

Rostlina Cannabis sativa obsahuje více než 160 molekul s velkou rozmanitostí chemických modifikací založených na společné struktuře skeletu (isoprenylované resorcinyl polyketidové jádro) a známých jako fytokanabinoidy (Hanuš et al., 2016). THC (delta-9- tetrahydrokanabinol) a CBD (kanabidiol) jsou zdaleka nejvíce zkoumanými molekulami. Zájem vědecké komunity v průběhu 20. století o mechanismus účinku THC byl poháněn především protidrogovými institucemi, které se snažily prokázat a rozšířit jeho škodlivé účinky. V tomto ohledu, zatímco užívání THC se stejně jako každá jiná bioaktivní molekula neobejde bez nežádoucích účinků (Ferland a Hurd, 2020), vědci pomalu přijímali a zkoumali širokou škálu možných prospěšných aplikací THC, které lidstvo zná již po tisíciletí. THC je psychoaktivní molekula, která reguluje neuronální funkce především prostřednictvím kanabinoidních receptorů CB₁, které byly identifikovány a klonovány v 90. letech 20. století. Z jiného pohledu je zájem o CBD mnohem novější. CBD byl vědci opomíjen jako "neaktivní" molekula, přičemž jedním z hlavních důvodů tohoto nezájmu byla absence receptorového mechanismu účinku. Vtipné je, že ostrakizace CBD se v poslední době změnila v preferovanou kanabinoidní molekulu, neboť: CBD působí antikonvulzivně u různých refrakterních onemocnění epilepsie, což vedlo FDA a EMA ke schválení jeho použití jako léku, a iii) absence propsychotických účinků a kognitivních poruch CBD jej ušetří většiny omezení přístupu, která se vztahují na THC. CBD je tedy bezpečná a velmi dobře snášená sloučenina, která se stala explozí jako "zlatá" molekula konopí a stala se preferovanou sloučeninou pro komerční marketing, která se nyní přidává do mnoha produktů a poživatin pro lidskou spotřebu (zdraví prospěšné deklarované produkty, doplňky stravy a cokoli dalšího, co si dokážete představit). O účinnosti většiny produktů obsahujících CBD, které nejsou farmaceutického stupně, s nízkou nebo neurčitou koncentrací CBD, absencí biologické dostupnosti a farmakodynamických údajů lze v mnoha případech pochybovat. CBD je však zajímavou molekulou pro své údajné terapeutické využití. Kromě jiných terapeutických účinků (Fernández-Ruiz et al., 2020) CBD působí antikonvulzivně při epilepsii a zmírňuje příznaky různých neuropsychiatrických poruch. V tomto ohledu bylo opakovaně prokázáno, že CBD působí anxiolyticky, antidepresivně a antipsychoticky na preklinických modelech různých patologických stavů (obr. 1A). Existují mírné důkazy, že CBD u lidí zmírňuje příznaky schizofrenie, sociální úzkostné poruchy, komorbidit poruch autistického spektra a poruchy pozornosti s hyperaktivitou (Crippa et al., 2020). V neposlední řadě se CBD zkoumá pro léčbu nemotorických příznaků neurodegenerativních onemocnění (tj. Parkinsonovy a Alzheimerovy choroby), abychom uvedli alespoň některé příklady.

Kromě akutní modulace behaviorálních aspektů mohou kanabinoidy také ovlivňovat osud nervových buněk, řídit signální dráhy přežití a smrti buněk. THC může působit pro přežití neuronů u neurodegenerativních onemocnění a působit proti buněčné smrti vyvolané akutními neuronálními inzulty (excitotoxicita, hypoxicko-ischemické poškození, traumatické poškození mozku a další)(Di Marzo et al., 2015). Zajímavé je, že THC působením na receptory CB₁ umístěné v nervových progenitorových buňkách a CBD působením dosud nejasných mechanismů podporují tvorbu nově narozených neuronů v dospělém myším mozku (Diaz-Alonso et al., 2012). Tento proces, známý jako "neurogeneze dospělých", probíhá v diskrétních oblastech mozku (hipokampus a subventrikulární zóna) hlodavců a jeho existence a význam v lidském mozku je předmětem kontroverzí a diskusí. Celkově lze říci, že "duo" THC-CBD působí komplementárně příznivě při patologických stavech nervového systému. Mechanismus účinku CBD však zůstává do značné míry nejasný, ačkoli bylo prokázáno, že moduluje několik receptorů a signálních drah. V každém případě je důležité mít na paměti, že alespoň doposud je většina prokázaných terapeutických účinků produktů na bázi kanabinoidů pravděpodobně způsobena jejich obsahem THC (www.fundacion-canna.es/cannabis-vs-thc-son-realmente-tan-distintos).

Kromě THC a CBD se nová vlna/trend výzkumu zaměřuje na fyziologický vliv dalších minoritních kanabinoidů přítomných v rostlině [tj. kyseliny THCa (tetrahydrokanabinolová kyselina), CBDa (kanabidiolová kyselina), kanabigerolová kyselina (CBGa), tetrahydrokanabivarin (THCV), kanabidivarin (CBDV), kanabichromen (CBC) a jeho kyselá forma CBCa a další](Stone et al., 2020). Fytokanabinoidy vznikají složitými metabolickými cestami a za společný prekurzor většiny z nich je považován kanabigerol (CBG). Obvykle se THCa a další kyselé formy kanabinoidů převádějí na své neutrální formy bioaktivních molekul dekarboxylací vyvolanou teplem. Probíhají snahy o objasnění, zda by tyto kyselé formy kanabinoidů mohly být terapeuticky zajímavé, protože se zatím považují za zbavené nežádoucích psychoaktivních účinků. Objevující se nové údaje naznačují, že CBG, CBDV a THCV, stejně jako THCa a CBDa, by mohly být užitečné při léčbě některých příznaků neurologických a psychiatrických onemocnění (obr. 1A). Ačkoli dostupné důkazy jsou zatím slabé a vyžadují další zkoumání, THCa působí neuroprotektivně u myší prostřednictvím jaderných receptorů PPARγ a předpokládá se, že má imunomodulační účinky. Rovněž zmírňuje adipozitu a metabolická onemocnění způsobená obezitou vyvolanou dietou.

S využitím preklinického modelu antagonismu NMDA glutamátových receptorů skupiny z univerzity v Sao Paulu (Brazílie) a univerzity Complutense (Španělsko) hodnotí předpokládané antipsychotické a anxiolytické účinky THCa. Podávání THCa hlodavcům zachránilo deficity sociální interakce a kognitivních funkcí, hodnocené pomocí testu rozpoznávání nových objektů. Důležité je, že THCa byla stejně účinná jako typické antipsychotikum klozapin. Probíhající výzkum se zaměřuje na určení molekulárního mechanismu účinku THCa, který může zahrnovat regulaci PPARγ nebo tvorbu heteromerů receptoru CB₁, podobně jako u jiných fytokanabinoidů, jako jsou CBD a CBG. Co se týče ostatních protějšků kyselých kanabinoidů, CBDa je neuroprotektivní, i když působí jinými mechanismy než CBD. Také CBDa zabraňuje emesis a zvracení, přičemž je účinnější než jeho neutrální forma CBD. Antinociceptivní účinek kanabinoidů cílených na CB₁ receptor je pozorován také u CBDa. Bylo prokázáno, že CBGa vyvolává antikonvulzivní nebo prokonvulzivní účinky v různých preklinických modelech epilepsie.

Oblast terapeutických aplikací kanabinoidů je bohužel omezena požadavkem podpory ekonomického přínosu pro průmysl, který stojí v pozadí. Některé společnosti rozvíjejí své strategie finančního prospěchu prostřednictvím ochrany duševního vlastnictví metod pro podávání, izolaci a čištění kanabinoidů. Jiné se rozhodly navrhovat nové struktury molekul chemickou modifikací fytokanabinoidů s cílem zlepšit jejich terapeutické účinky, zlepšit jejich biologickou dostupnost a zmírnit jejich nežádoucí účinky (obr. 1B). Mimo jiné byly vyvinuty deriváty CBD a CBG, jako jsou sloučeniny EHP-101, respektive EHP-102, což vedlo k identifikaci zajímavých molekul, které splňují některá z těchto kritérií. Sloučeniny EHP byly aktivně zkoumány pro své terapeutické účinky proti důsledkům neurodegenerativních a neurozánětlivých onemocnění. Předklinickým výzkumem se podařilo zjistit, že derivát CBG EHP-102 působením prostřednictvím PPARγ působí neuroprotektivně na myších modelech Huntingtonovy choroby. K neuroprotektivnímu účinku EHP-102 se přidává jeho proneurogenní působení, a tedy zvýšení tvorby neuronů odvozených ze subventrikulární zóny, které migrují směrem k degenerujícímu striatu. Za zmínku stojí, že tato molekula je účinná při perorálním podání a jako částečný agonista receptoru nevyvolává charakteristické škodlivé účinky plných agonistů PPARγ. Další slibné léčivo, HU-580, založené na metylesterové modifikaci CBDa, je zkoumáno pro své účinky proti nevolnosti a anxiolytické účinky.

Souhrnně lze říci, že výzkum potenciálních terapeutických účinků kanabinoidů zaznamenal v posledních desetiletích exponenciální nárůst a podařilo se identifikovat a prokázat zajímavé příznivé účinky THC a CBD. Zatímco pro pokrok v převodu preklinického výzkumu z lavic na lůžko je u těchto molekul stále zapotřebí více základního a důkladného výzkumu a hlavně standardizovaných klinických studií, aktivně se zkoumají nové cesty, jak zjistit, zda jsou pro biomedicínské účely zajímavé i další, méně významné fytokanabinoidy. Předpokládáme, že v budoucnu bude oblast kanabinoidů těžit z rozmanitosti molekul rostlinného původu a ukáže nové aplikace pro léčbu poruch nervového systému a jejich symptomů.

Poděkování: Cyted financuje síť CannaLatan, Fundación Canna za podporu výzkumu THCa a Phytoplant Research (Španělsko) za laskavé darování purifikovaných fytokanabinoidů.

Vybrané reference:

Crippa JA, de Lima Osório F, Hallak J, Guimarães FS, Zuardi AW. Kanabinoidy pro léčbu duševních poruch. The Lancet Psychiatry 2020; 7: 125-126.

Diaz-Alonso J, Guzman M, Galve-Roperh I, Díaz-Alonso J, Guzmán M, Galve-Roperh I. Endocannabinoids via CB₁ receptors act as neurogenic niche cues during cortical development. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2012; 367: 3229-41.

Ferland JMN, Hurd YL. Dekonstrukce neurobiologie poruchy způsobené užíváním konopí. Nat Neurosci 2020; 23: 600-610.

Fernández-Ruiz J, Galve-Roperh I, Sagredo O, Guzmán M. Možnosti terapeutického využití konopí v oblasti neuropsychofarmakologie. Eur Neuropsychopharmacol 2020: 1-18.

Hanuš LO, Meyer SM, Muñoz E, Taglialatela-Scafati O, Appendino G. Phytocannabinoids: A unified critical inventory: A unified critical inventory. 2016

Di Marzo V, Stella N, Zimmer A. Endokanabinoidní signalizace a zhoršující se stav mozku. Nat Rev Neurosci 2015; 16: 30-42.

Stone NL, Murphy AJ, England TJ, O'Sullivan SE. Systematický přehled minoritních fytokanabinoidů se slibným neuroprotektivním potenciálem. Br J Pharmacol 2020; 177: 4330-4352.