Léčebné konopí: Mělo by užívání rostliny výhody oproti užívání jednotlivých složek?

Komise španělského parlamentu pro zdraví a ochranu spotřebitele nedávno schválila regulaci léčebného konopí ve Španělsku. Jedná se o průkopnickou iniciativu, a to jak z hlediska způsobu jejího provedení, tak vzhledem k tomu, že se zvažuje možnost regulace užívání rostliny, nikoliv účinné látky. Jednou z nejčastěji kladených otázek týkajících se konopí a jeho léčebného využití je, zda je vhodnější používat léky vyrobené z účinných látek rostliny nebo jejich syntetických derivátů, nebo používat samotnou rostlinu.

Konopí je jednoletá bylina a je dvoudomá, tj. samčí a samičí květy se nacházejí na různých rostlinách. Léčebně (a také rekreačně) využívanou částí rostliny jsou samičí květy, které jsou uspořádány v květenstvích umístěných v paždí listů. Samičí květy jsou chráněny řapíky (modifikovanými listy), na nichž lze pozorovat velké množství chloupků. V těchto chloupcích se nacházejí účinné látky: chemické sloučeniny zodpovědné za farmakologickou aktivitu konopí (Flores-Sanchez a Verpoorte, 2008). Z chemického hlediska můžeme vyzdvihnout přítomnost tří typů molekul: Kanabinoidy, terpeny a flavonoidy. Kanabinoidy, a zejména tetrahydrokanabinol (THC), jsou intenzivně studovány od roku 1964. Společně s THC lze nalézt i další kanabinoidy: kanabidiol (CBD), kanabigerol (CBG), kanabidivarin (CBDV) nebo tetrahydrokanabidivarin (THCV) (Russo, 2011). Ty se v rostlině objevují ve formě kyselin, které se zahříváním nebo spalováním přeměňují na výše zmíněné sloučeniny, jež jsou těmi, které skutečně působí na náš organismus. Množství nebo koncentrace jednotlivých kanabinoidů se u jednotlivých kmenů liší, ale protože THC Je to právě THC, které má psychotropní účinek, zvyšuje se v posledních 30 letech množství této sloučeniny v kmenech používaných k rekreačnímu užívání. Děje se totéž i v případě léčebného konopí? Odpověď vám poskytneme později.

Mnohá onemocnění jsou multifaktoriální, což znamená, že k dosažení léčebného účinku může být zapotřebí aktivace různých receptorů. Rostliny a jejich extrakty, které mají komplexní směsi účinných látek, mohou tohoto cíle dosáhnout lépe než jediná syntetická sloučenina, protože jednotlivé složky mohou působit synergicky. (Whittle et al., 2001).

Přítomnost více sloučenin v jedné rostlině dala podnět k rozvoji konceptu obecně známého jako "entourage effect", který odkazuje na možné synergické účinky mezi různými složkami (v tomto případě kanabinoidy) rostliny, což umožňuje zlepšit její terapeutické schopnosti s ohledem na izolované složky. V tomto případě by tento účinek zahrnoval jak interakci kanabinoid-kanabinoid, tak interakci kanabinoid-terpenoid nebo kanabinoid-fenol.

Kombinace THC a CBD

Farmakologické účinky THC a CBD byly podrobně studovány. Stručně řečeno, bylo prokázáno, že THC má psychoaktivní, protizánětlivé, protinádorové, analgetické, svalově relaxační, neuroantioxidační, protikřečové a bronchodilatační účinky. CBD zase vykazuje anxiolytické, antiemetické, antipsychotické, antiartritické, analgetické, protizánětlivé, antikonvulzivní a imunomodulační vlastnosti (Andre et al., 2016). Ve Španělsku máme zatím k dispozici pouze dva léky vyrobené z kanabinoidů: jeden z nich je vyroben ze směsi THC a CBD a je určen k léčbě spasticity a bolesti u pacientů s roztroušenou sklerózou a k léčbě bolesti rezistentní na opiáty; druhý, pouze s CBD, se používá hlavně k léčbě záchvatů a epilepsie u dětí, i když jeho užitečnost při léčbě chronické bolesti se v současné době zkoumá. Jednou z hlavních výhod těchto léků je, že můžeme přesně kontrolovat koncentrace (a dávkování) účinné látky podávané pacientovi, což je mnohem složitější, pokud pracujeme s léčivou rostlinou jako celkem.

Navzdory zajímavým terapeutickým účinkům THC jsou s nimi nevyhnutelně spojeny nežádoucí vedlejší účinky, jako jsou problémy s pamětí, poruchy pozornosti, kognitivní změny, potíže s motorickou koordinací, psychózy (včetně schizofrenie), tachykardie, hypertenze nebo xerostomie. Bylo však prokázáno, že společné podávání THC a CBD umožňuje vznik společných účinků (synergických a antagonistických) díky doprovodnému efektu; to by CBD umožnilo snížit nežádoucí účinky prvního z nich, jako jsou psychotické příznaky a kognitivní poruchy (Iseger a Bossong, 2015). Některé studie, jako například studie Johnsona et al, (2010), přidávají v tomto ohledu relevantní údaje. Tito autoři provedli klinickou studii srovnávající účinnost extraktu se samotným THC (2,7 mg/100 µl) a dalšího s THC a CBD (2,7 : 2,5 mg/100 µl) oproti placebu při léčbě bolesti u 177 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, přičemž se ukázalo, že směs obou kanabinoidů dosáhla lepších výsledků účinnosti a snášenlivosti než samotný THC nebo placebo. Tyto a další výsledky poukazují na synergický účinek obou sloučenin, díky němuž by bylo dosaženo většího terapeutického efektu, a to při nižších dávkách, než jaké jsou nutné při samostatném podávání účinných látek, a tedy s nižším výskytem nežádoucích účinků. Vzhledem k těmto údajům by se dalo extrapolovat, že podobně by použití rostliny jako léčebného prostředku poskytnutím obou sloučenin (a mnoha dalších) vedlo ke snížení vedlejších účinků, a tedy k většímu přijetí léčby pacientem (Wagner a Ulrich-Merzenich, 2009). V tomto smyslu, jak již bylo zmíněno, by CBD pomohla snížit vedlejší účinky THC, jako je úzkost, sedace, kognitivní deficity, deficity paměti nebo hlad.

Optimální poměr CBD a THC v rostlině nebo v droze se liší podle studované patologie a liší se i v závislosti na pacientovi. Přesto jsou požadované koncentrace THC v léčebném konopí (<10 %) obvykle nižší než v rekreačním konopí (<15 %) (Romero-Sandoval et al., 2017; Wilsey et al., 2013). Kombinace obou účinných látek snižuje vedlejší účinky, ale můžeme předpokládat, že také zlepšuje snášenlivost. Existuje několik studií, které potvrzují, že CBD a možná i další kanabinoidy přítomné v rostlině mohou působit synergicky s THC, což zvyšuje jeho příznivé účinky, zlepšuje jeho terapeutickou kapacitu (prostřednictvím víceúčelového účinku), snižuje nežádoucí účinky a zlepšuje některé farmakokinetické aspekty, jako je rozpustnost nebo biologická dostupnost jeho složek a/nebo jeho metabolismus (Klein et al., 2011; Russo a Guy, 2006).

Přispívají terpeny?

Jak již bylo uvedeno výše, účinky izolovaných kanabinoidů, stejně jako jejich synergické účinky, byly studovány a na toto téma můžeme najít bohatou literaturu. Kromě koncentrace THC nebo CBD však někteří pacienti vykazovali preferenci kmenů, které měly specifické koncentrace některých terpenů. Terpeny jsou molekuly, které se hromadí také ve žláznatých chloupcích listů samičích květů a které v podstatě dodávají rostlině vůni a chuť. Jsou základní složkou esenciálního konopného oleje a v rostlině bylo identifikováno více než 100 těchto sloučenin (Brenneisen, 2007). Vyvstává otázka, zda je tato preference ze strany některých pacientů ovlivněna pouze těmito organoleptickými vlastnostmi rostliny, nebo zda je s přítomností těchto molekul skutečně spojen nějaký druh terapeutického přínosu, a to jak v množství, tak v rozmanitosti. Dnes víme, že tyto sloučeniny jsou také farmakologicky aktivní a že spolu s kanabinoidy tvoří hlavní sekundární metabolity konopí, přičemž nezapomínáme ani na fenoly, o nichž bude řeč později. Mezi nejhojněji zastoupené monoterpeny a seskviterpeny patří: limonen, α-terpineol, kamfen, linalool, kafr, α-pinen, β-pinen, β-karyofylen a myrcen (Fischedick et al., 2010). Tyto sloučeniny se nevyskytují výhradně v konopí a jsou součástí éterických olejů i jiných rostlin. Jejich farmakologický potenciál byl analyzován prostřednictvím preklinických a klinických studií, a to buď s izolovanými terpeny, nebo prostřednictvím esenciálních olejů s vysokou koncentrací některých z těchto sloučenin. Například v laboratorních studiích na zvířatech vykazoval limonen anxiolytické, analgetické, protizánětlivé a antidepresivní účinky. Tato molekula přispívá ke svalové relaxaci a napomáhá spánku (Baron et al., 2018). β-pinen zvyšoval motilitu trávicího traktu, zatímco α-pinen je inhibitorem acetylcholinesterázy, a proto by mohl zlepšovat paměť. Linalool vykazoval analgetickou, antikonvulzivní a anxiolytickou aktivitu, zatímco myrcen vykazoval protizánětlivou, analgetickou a anxiolytickou aktivitu. Β-karyofylen se váže na receptory CB2 a vykazuje protizánětlivou a žaludeční ochrannou aktivitu (Andre et al., 2016). Terpeny tedy vykazují množství farmakologických účinků, a protože je těchto sloučenin v konopí velké množství, nelze vyloučit, že výše zmíněný entourage efekt, související se synergií nebo antagonismem kanabinoidů a terpenů, by mohl vysvětlit vícecílový farmakologický účinek. Kromě toho mohou terpeny ovlivňovat také některé farmakokinetické aspekty THC, například zvyšovat jeho biologickou dostupnost (množství látky, které se dostane do systémového oběhu) prostřednictvím zvýšení propustnosti hematoencefalické bariéry (Smith, 2015), modulovat afinitu THC k receptoru CB1 a interagovat s receptory pro některé neurotransmitery, což by mohlo vysvětlit, jak terpeny modulují analgetické a psychotické účinky zprostředkované kanabinoidy (McPartland a Russo, 2001; Russo, 2011).

Nezapomínejme na fenoly

Pokud jde o fenolové sloučeniny, můžeme vyzdvihnout přítomnost různých flavonoidů, zejména flavonů a flavonolů, jako jsou apigenin, luteolin, kaempferol nebo kvercetin, které se vyskytují jak volné, tak ve formě glykosidů. Kromě toho existují dva flavony, které jsou pro tuto rostlinu exkluzivní: kanflavin A a B. Dalšími fenoly přítomnými v konopí jsou lignany a stilbeny. Fenoly obecně jsou antioxidační sloučeniny, které pomáhají předcházet četným patologickým stavům, jako jsou kardiovaskulární choroby, neurodegenerativní onemocnění nebo rakovina (Andre et al., 2010, 2016). Tyto typy molekul jsou nejen schopny vychytávat volné radikály, zejména reaktivní formy kyslíku, ale také modulovat hladiny buněčných antioxidačních enzymů (Halliwell et al., 2005). Tak například apigenin je anxiolytický a spolu s dalšími flavonoidy přítomnými v konopí vykazuje mírný estrogenní účinek, zatímco na druhé straně kanflavin A je silným inhibitorem prostaglandinu E2 a cyklo- a lipoxygenáz, čímž vyvolává zajímavý protizánětlivý účinek (McPartland a Russo, 2001).

Interakce kanabinoidů s dalšími rostlinnými složkami

Vědeckých důkazů o interakci kanabinoidů a terpenoidů je málo. Informace pocházejí většinou z výdejen, které vychvalují přednosti patentovaných chemických kmenů konopí neboli chemovars. Jak jsme však viděli výše, některé terpenoidy mají vlastní fyziologické účinky, takže myšlenka kombinovaného účinku by neměla být vyloučena. V průzkumu mezi téměř 2000 pacienty užívajícími léčebné konopí dávali ti, kteří trpěli migrénou, přednost kmenům s vyšší koncentrací β-karyofylenu a myrcenu. To by mohlo odrážet, jak se zdokumentované protizánětlivé a analgetické vlastnosti β-karyofylenu a β-myrcenu mohou spojit se silnými analgetickými, protizánětlivými a antiemetickými vlastnostmi THC (Baron et al., 2018). Opět jsme však zjistili rozporuplné výsledky: ve výzkumu prováděném za účelem analýzy podílu terpenů a kanabinoidů na analgezii zprostředkované konopím u potkanů, kterým byl intraperitoneálně podáván extrakt z konopí s terpeny a bez terpenů, izolované terpeny a Δ9-tetrahydrokanabinol (THC), nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi potkany, kterým byl podáván celý extrakt a extrakt bez terpenů, a dále bylo zjištěno, že extrakt obsahující pouze terpeny nebyl aktivní (Harris et al., 2019).

Podle studií provedených Santiagem et al. (2019) na myších buněčných kulturách transfekovaných kanabinoidními receptory nemůže žádný z nejhojněji zastoupených terpenů v konopí ovlivnit interakci mezi THC a CB1 nebo CB2. To nevylučuje možnost doprovodného účinku, protože k této interakci může docházet i jinými způsoby, například působením na jiné proteiny, ovlivněním metabolismu a distribuce kanabinoidů, interakcí s receptory spřaženými s G proteinem nebo s iontovými kanály aktivovanými ligandem a dalšími. Existuje mnoho dalších způsobů, jak by tyto molekuly mohly interagovat s kanabinoidy a ovlivňovat tak celkové terapeutické a subjektivní výsledky podávání konopí. Máme zprávy o konzumentech s jasnými preferencemi určitých kmenů konopí, což by se dalo vysvětlit entourage efektem. Jedná se však o osobní zkušenosti a potřebujeme vědecké důkazy.

Vědci se shodují, že THC je sloučenina s největší terapeutickou hodnotou, ale stejně cenné může být i užívání rostliny jako celku. Je třeba provést další studie, protože například nevíme, v jaké koncentraci se terpeny při konzumaci konopí dostávají do centrální nervové soustavy a mozku. Je zapotřebí studií, v nichž se analyzují různé druhy konopí s různými koncentracemi terpenů a fenolů, protože většinou se účinek sumy studuje současným podáváním různých předem izolovaných sloučenin. Je obtížné najít práce, v nichž by se farmakologická analýza různých druhů konopí spojila s vyčerpávající fytochemickou analýzou použitých vzorků, což ztěžuje extrapolaci výsledků na obvyklé užívání konzumenty.

Liší se účinky léčebného konopí podle modifikovaných odrůd ("kultivarů") a způsobu konzumace?

Rostliny konopí, z nichž se získávají různé léčivé přípravky, mohou vykazovat významné rozdíly v podílu kanabinoidů, ale také terpenů a/nebo fenolů. Konečné složení může do značné míry záviset na podmínkách zpracování, například na rychlosti odpařování některých složek během těchto kroků. Mnohé z dostupných přípravků z léčebného konopí, zejména oleje, vykazují nižší množství terpenů (zejména monoterpenů) než rostlina (Eyalet et al. 2022), zatímco při konzumaci konopí kouřením zůstává toto množství vyšší (Raz et al., 2022), což by mohlo vysvětlovat preferenci některých spotřebitelů pro cigarety nebo vapování oproti oleji (https://newfrontierdata.com/cannabis-consumers-in-america-2022/). K tomu je třeba připočítat skutečnost, že vzhledem k existující právní situaci spotřebitelé (pacienti či jiné osoby) obvykle nemají k dispozici jediný zdroj produktu, což ještě více ztěžuje získání reprodukovatelných účinků.

Formy konzumace také ovlivňují dostupnost jednotlivých složek; například při vapování konopí jsou terpeny inhalovány dříve než kanabinoidy (Eyalet al. 2022), ačkoli dopad, který tyto rozdíly ve vstřebávání mohou mít na farmakologický účinek, není dosud znám.

Na druhou stranu ve většině studií není složení různých přípravků z rostliny podrobně popsáno, omezuje se na výrazy jako "extrakt z konopí" nebo "konopný olej", což neumožňuje zjistit koncentrace jednotlivých složek. Rozdíly ve způsobech zpracování a konzumace velmi ztěžují poznání, natož předvídání významu vlivu různých složek rostliny na konečný účinek léčebného konopí. Proto bychom mohli po pravdě říci, že neexistuje jediný doprovodný účinek, ale spíše nespočet účinků v závislosti na přítomnosti a poměru jednotlivých složek v důsledku různých forem konzumace.

Souhrnně lze říci, že užívání rostliny konopí umožňuje společné působení několika jejích složek, což by mohlo odhalit příznivé účinky, které dosud nebyly vědecky prokázány. Pěstování specifických odrůd v kontrolovaných podmínkách (vlhkost, teplota, půda, doba svícení atd.) spolu se standardizovanými systémy extrakce, čištění atd. by rovněž umožnilo vyrábět produkty se stabilními koncentracemi jejich různých složek. Známé a kontrolované složení terpenů, fenolů, THC, CBD a dalších kanabinoidů jako celku by nám tak poskytlo možnost profilovat účinnější léčiva, přizpůsobená potřebám každého pacienta. Využití výhod doprovodného efektu by nepochybně zvýšilo farmaceutickou hodnotu konopí a ospravedlnilo použití rostliny oproti jejím izolovaným složkám.

Bibliography:

Andre, C., Larondelle, Y., Evers, D., 2010. Dietary Antioxidants and Oxidative Stress from a Human and Plant Perspective: A Review. Current Nutrition & Food Science 6, 2–12. https://doi.org/10.2174/157340110790909563

Andre, C.M., Hausman, J.-F., Guerriero, G., 2016. Cannabis sativa: The Plant of the Thousand and One Molecules. Frontiers in Plant Science 7. https://doi.org/10.3389/fpls.2016.00019

Baron, E.P., Lucas, P., Eades, J., Hogue, O., 2018. Patterns of medicinal cannabis use, strain analysis, and substitution effect among patients with migraine, headache, arthritis, and chronic pain in a medicinal cannabis cohort. The Journal of Headache and Pain 19, 37. https://doi.org/10.1186/s10194-018-0862-2

Brenneisen, R., 2007. Chemistry and Analysis of Phytocannabinoids and Other Cannabis Constituents, in: Marijuana and the Cannabinoids. Humana Press, Totowa, NJ, pp. 17–49. https://doi.org/10.1007/978-1-59259-947-9_2

Eyal AM, Berneman Zeitouni D, Tal D, Schlesinger D, Davidson EM, Raz N. Vapor Pressure, Vaping, and Corrections to Misconceptions Related to Medical Cannabis' Active Pharmaceutical Ingredients' Physical Properties and Compositions. Cannabis Cannabinoid Res. 2022. doi: 10.1089/can.2021.0173.

Fischedick, J.T., Hazekamp, A., Erkelens, T., Choi, Y.H., Verpoorte, R., 2010. Metabolic fingerprinting of Cannabis sativa L., cannabinoids and terpenoids for chemotaxonomic and drug standardization purposes. Phytochemistry 71, 2058–2073. https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2010.10.001

Flores-Sanchez, I.J., Verpoorte, R., 2008. Secondary metabolism in cannabis. Phytochemistry Reviews 7, 615–639. https://doi.org/10.1007/s11101-008-9094-4

Halliwell, B., Rafter, J., Jenner, A., 2005. Health promotion by flavonoids, tocopherols, tocotrienols, and other phenols: direct or indirect effects? Antioxidant or not? The American Journal of Clinical Nutrition 81, 268S-276S. https://doi.org/10.1093/ajcn/81.1.268S

Harris, H.M., Rousseau, M.A., Wanas, A.S., Radwan, M.M., Caldwell, S., Sufka, K.J., ElSohly, M.A., 2019. Role of Cannabinoids and Terpenes in Cannabis-Mediated Analgesia in Rats. Cannabis and Cannabinoid Research 4, 177–182. https://doi.org/10.1089/can.2018.0054

Iseger, T.A., Bossong, M.G., 2015. A systematic review of the antipsychotic properties of cannabidiol in humans. Schizophrenia Research 162, 153–161. https://doi.org/10.1016/j.schres.2015.01.033

Johnson, J.R., Burnell-Nugent, M., Lossignol, D., Ganae-Motan, E.D., Potts, R., Fallon, M.T., 2010. Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of THC:CBD Extract and THC Extract in Patients with Intractable Cancer-Related Pain. Journal of Pain and Symptom Management 39, 167–179. https://doi.org/10.1016/j.jpainsymman.2009.06.008

Klein, C., Karanges, E., Spiro, A., Wong, A., Spencer, J., Huynh, T., Gunasekaran, N., Karl, T., Long, L.E., Huang, X.-F., Liu, K., Arnold, J.C., McGregor, I.S., 2011. Cannabidiol potentiates Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) behavioural effects and alters THC pharmacokinetics during acute and chronic treatment in adolescent rats. Psychopharmacology (Berl) 218, 443–457. https://doi.org/10.1007/s00213-011-2342-0

McPartland, J.M., Russo, E.B., 2001. Cannabis and Cannabis Extracts. Journal of Cannabis Therapeutics 1, 103–132. https://doi.org/10.1300/J175v01n03_08

Raz, N.; Eyal, A.M.; Davidson, E.M. Optimal Treatment with Cannabis Extracts Formulations Is Gained via Knowledge of Their Terpene Content and via Enrichment with Specifically Selected Monoterpenes and Monoterpenoids. Molecules 2022, 27, 6920. https://doi.org/10.3390/molecules27206920.

Romero-Sandoval, E.A., Kolano, A.L., Alvarado-Vázquez, P.A., 2017. Cannabis and Cannabinoids for Chronic Pain. Current Rheumatology Reports 19, 67. https://doi.org/10.1007/s11926-017-0693-1

Russo, E., Guy, G.W., 2006. A tale of two cannabinoids: The therapeutic rationale for combining tetrahydrocannabinol and cannabidiol. Medical Hypotheses 66, 234–246. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2005.08.026

Russo, E.B., 2011. Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. British Journal of Pharmacology 163, 1344–1364. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x

Santiago, M., Sachdev, S., Arnold, J.C., McGregor, I.S., Connor, M., 2019. Absence of Entourage: Terpenoids Commonly Found in Cannabis sativa Do Not Modulate the Functional Activity of Δ 9 -THC at Human CB 1 and CB 2 Receptors. Cannabis and Cannabinoid Research 4, 165–176. https://doi.org/10.1089/can.2019.0016

Smith, N., 2015. Transdermal Cannabinoid Patch. 20,150,297,556.

Wagner, H., Ulrich-Merzenich, G., 2009. Synergy research: Approaching a new generation of phytopharmaceuticals. Phytomedicine 16, 97–110. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2008.12.018

Whittle, B.A., Guy, G.W., Robson, P., 2001. Prospects for New Cannabis-Based Prescription Medicines. Journal of Cannabis Therapeutics 1, 183–205. https://doi.org/10.1300/J175v01n03_12

Wilsey, B., Marcotte, T., Deutsch, R., Gouaux, B., Sakai, S., Donaghe, H., 2013. Low-Dose Vaporized Cannabis Significantly Improves Neuropathic Pain. The Journal of Pain 14, 136–148. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2012.10.009