El ave fénix resurge de sus cenizas: el renacimiento del CB1 como diana terapéutica contra las enfermedades metabólicas

Apartados:

1. Obesidad y tratamientos farmacológicos actuales
2. ¿Es el receptor CB1 un buen objetivo contra la obesidad?
3. Antagonistas periféricos del CB1 y nuevas formas de actuar sobre el receptor CB1
4. El futuro: Nuevos tratamientos combinados

La obesidad es un importante problema de salud mundial. Por este motivo, los científicos buscan constantemente formas mejores y más eficaces para tratarla. Recientemente, medicamentos como Ozempic y Wegovy, que imitan la función de una hormona llamada péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), han revolucionado el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 2 (DT2). Estos fármacos contienen semaglutida, un agonista del GLP1 de acción prolongada que ayuda a regular el apetito y los niveles de azúcar en sangre. Sin embargo, estos medicamentos suponen un elevado coste, requieren inyecciones semanales, provocan efectos secundarios desagradables y pueden hacer que se recupere peso al interrumpir su uso. Por ello, los investigadores se están centrando en desarrollar nuevos fármacos y tratamientos combinados que actúen sobre varias vías del organismo a la vez. Una estrategia prometedora es dirigirse al receptor de cannabinoides de tipo 1 (CB1), ya que la inhibición de la actividad de este receptor puede mejorar las respuestas metabólicas y determinadas complicaciones asociadas a la obesidad, como el desequilibrio de la glucosa, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la insuficiencia renal, abriendo posiblemente nuevas vías de tratamiento contra los trastornos metabólicos asociados a la obesidad.

1. Obesidad y tratamientos farmacológicos actuales

La obesidad se caracteriza por la acumulación excesiva de grasa en el organismo, lo que provoca trastornos cardiovasculares, renales, hepáticos, pancreáticos y mentales. Durante décadas, los principales tratamientos contra la obesidad consistían en cambios en el estilo de vida, como seguir dietas hipocalóricas y hacer más ejercicio, y la cirugía bariátrica. Aunque siempre se recomienda llevar una dieta sana y practicar ejercicio con regularidad, en las personas con obesidad, la pérdida de peso rara vez supera el 10 % y puede ser difícil de mantener a largo plazo (Wadden et al., 2020). Asimismo, la cirugía bariátrica puede reducir el peso corporal en un 30 % o más, pero es un tratamiento invasivo con posibles efectos secundarios importantes.

Los científicos han tratado de encontrar tratamientos farmacológicos seguros, eficaces y no invasivos para ayudar a las personas a perder peso de forma permanente (Prillaman, 2023). En 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la semaglutida (denominada Ozempic), un agonista del receptor GLP-1, para tratar la DT2. Este fármaco actúa como la hormona GLP-1, ayudando a controlar el azúcar en sangre y el apetito. Curiosamente, los pacientes que tomaban semaglutida también perdían peso. Cuatro años más tarde, se aprobó un fármaco basado en el mismo principio, denominado Wegovy, que consiguió una pérdida de peso del 15 % en pacientes obesos.

Muy recientemente se han desarrollado nuevos fármacos que combinan diferentes mecanismos de acción para aumentar los beneficios y reducir los efectos secundarios. Uno de estos fármacos es la tirzepatida (comercializada como Zepbound y Mounjaro), que se dirige tanto a los receptores del GLP-1 como a los del polipéptido inhibidor gástrico (GIP), y está aprobado para la DT2 y la obesidad, con una disminución de peso del 21 % (Dolgin, 2025).

Aunque estos medicamentos consiguen inducir la pérdida de peso, también tienen limitaciones, como la necesidad de inyecciones semanales y efectos secundarios desagradables como náuseas, vómitos y diarrea. A largo plazo, pueden provocar pérdida de masa muscular, recuperación de peso tras interrumpir el tratamiento y riesgo de desarrollar artritis y pancreatitis (Xie et al., 2025). Además, entre el 10 y el 30 % de las personas que toman estos fármacos no responden a ellos.

2. ¿Es el receptor CB1 un buen objetivo contra la obesidad?

Desde hace siglos se sabe que el consumo de cannabis puede aumentar el apetito. En la década de 1960, los investigadores aislaron el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC), el principal componente psicoactivo del Cannabis Sativa (Gaoni & Mechoulam, 1964). Veinte años más tarde, descubrieron que el THC actuaba a través de un receptor del cerebro denominado receptor CB1 (Devane et al., 1988). Ese era el mecanismo a través del cual el consumo de cannabis provocaba a menudo un aumento descontrolado del apetito.

Investigaciones posteriores llevaron al descubrimiento de otros receptores cannabinoides (como el CB2), la identificación de ligandos endógenos denominados endocannabinoides (cannabinoides naturales producidos por el organismo) y las enzimas que sintetizan y descomponen estas sustancias en el cuerpo. Junto con los receptores cannabinoides, estos componentes forman el sistema endocannabinoide (SEC). Este sistema dirige millones de células en varios órganos hacia un objetivo: promover el consumo de alimentos y la acumulación de grasa (Mazier 2015). En el mundo actual, con estilos de vida sedentarios y acceso constante a alimentos hipercalóricos, el SEC promueve la obesidad (Piazza et al., 2017).

Por lo tanto, la desactivación del SEC surgió como una estrategia prometedora para el tratamiento de la obesidad. En 1994, se desarrolló el rimonabant, un agonista inverso del receptor CB1, que se utilizó para dejar de fumar, pero también resultó prometedor para reducir el peso corporal y la ingesta de alimentos (Rinaldi-Carmona et al., 1994). Tras los ensayos clínicos iniciales de 2006, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) lo aprobó como fármaco contra la obesidad. No obstante, dos años más tarde fue retirado del mercado europeo porque producía graves efectos secundarios neuropsiquiátricos (ansiedad, depresión y pensamientos suicidas) en algunos pacientes. Este contratiempo afectó significativamente a los esfuerzos por desarrollar fármacos dirigidos al receptor CB1 y detuvo todos los ensayos clínicos similares.

¿Por qué el rimonabant causó estos efectos secundarios? El rimonabant es un fármaco que penetra en el cerebro, lo que significa que afecta a los receptores CB1 tanto en el cerebro como en el resto del cuerpo. Los efectos del CB1 sobre las funciones metabólicas dependen de su expresión tanto en el cerebro como en órganos periféricos como el tejido adiposo, el riñón, el hígado, el músculo y el intestino (Cota et al., 2003). En las últimas décadas, se ha descubierto que la activación de los receptores CB1 periféricos favorece la acumulación de grasa, reduce su pérdida, provoca insensibilidad a la leptina y resistencia a la insulina, favorece la enfermedad del hígado graso, deteriora las funciones pancreáticas, impulsa la fibrosis y la nefropatía diabética e induce la inflamación relacionada con la obesidad.

Estos hallazgos han conducido a una nueva estrategia: desarrollar fármacos selectivos que bloqueen únicamente los receptores CB1 periféricos o que los bloqueen únicamente en condiciones patológicas (antagonistas CB1 neutros e inhibidores específicos de la señalización) De este modo, se obtienen los beneficios metabólicos de la inhibición de CB1 sin los efectos secundarios neuropsiquiátricos. Hasta ahora, se han desarrollado algunos bloqueadores de los receptores CB1 que han mostrado efectos prometedores para tratar la obesidad y las enfermedades metabólicas.

3. Fármacos prometedores dirigidos a los receptores CB1

Fase preclínica:

• JD5037: Un agonista inverso de los receptores CB1 de restricción periférica que reduce el peso corporal y mejora notablemente las alteraciones metabólicas en modelos animales preclínicos que ha sido aprobado para ensayos clínicos en humanos (Quarta & Cota, 2020).
• MRI-1867: Fármaco multiobjetivo que bloquea los receptores CB1 periféricos y una enzima implicada en la señalización de la insulina y la inflamación tisular. Mejora los efectos de la obesidad sobre la función renal y hepática (Quarta & Cota, 2020).
• JM-00266: Un antagonista de CB1 de restricción periférica utilizado para mejorar los trastornos metabólicos relacionados con la obesidad (Muller et al., 2022).
• NESS0327: Un antagonista neutro del receptor CB1 (no restringido a la periferia) que reduce el aumento de peso y la ingesta de alimentos sin los efectos negativos del rimonabant (Meye et al., 2013).

Fase clínica:

• Monlunabant: Un agonista inverso del CB1 de restricción periférica desarrollado por Novo Nordisk. Ha alcanzado la fase 2a de ensayo para la obesidad y las complicaciones relacionadas con la obesidad, como la nefropatía diabética y los trastornos fibróticos (Jacquot et al., 2023).
• AEF0217 y AEF0117: nuevos inhibidores específicos de señalización (SSi) del CB1. Estos fármacos inhiben de forma selectiva al receptor en condiciones patológicas preservando sus funciones normales. Se encuentran en fase 2 de ensayo para las alteraciones cognitivas y el trastorno por consumo de cannabis. Sin embargo, aún no se ha abordado su posible efecto en los trastornos relacionados con la obesidad (Haney et al., 2023).

4. El futuro: Nuevos tratamientos combinados

La obesidad es una enfermedad compleja que de requiere enfoques farmacológicos dirigidos a múltiples mecanismos de acción. En los próximos tres años, se espera que se aprueben en EE.UU. varios medicamentos para perder peso basados en una combinación de agonistas del receptor de GLP-1 con otros fármacos (Dolgin, 2025). Curiosamente, un estudio reciente de nuestro laboratorio ha demostrado que el tratamiento combinado con agonistas del receptor de GLP-1 y antagonistas del receptor CB1 periférico puede potenciar el beneficio metabólico en la obesidad (Zizzari et al., 2021).

Aunque los resultados obtenidos con los nuevos bloqueantes CB1 son prometedores, los investigadores deben explorar cuidadosamente todos los posibles efectos secundarios para evitar que se repitan los errores pasados. En primer lugar, es crucial desarrollar fármacos específicos para los distintos tipos de obesidad, en función de la localización de los depósitos de grasa y de las complicaciones metabólicas asociadas. Cada tipo de obesidad puede necesitar una estrategia diferente. En segundo lugar, es crucial evaluar cómo procesa y responde el organismo a los medicamentos a lo largo del tiempo. El comportamiento del fármaco puede verse modificado por factores como la dosis, la duración del tratamiento, el sexo y la edad del paciente. Por último, dado que la obesidad requiere tratamientos a largo plazo, es necesario evaluar la administración crónica de estos compuestos para detectar posibles efectos secundarios cardiovasculares, gastrointestinales (las náuseas, los vómitos y la diarrea fueron complicaciones frecuentes relacionadas con la dosis de Rimonabant), mentales (ansiedad) y de otro tipo.

En conclusión, los nuevos fármacos CB1 en fase preclínica y clínica representan alternativas potencialmente seguras para tratar la obesidad y las complicaciones metabólicas relacionadas, y son compuestos prometedores para combinar con los fármacos antiobesidad existentes.

Tabla de definiciones y abreviaturas:

Definiciones:

• Agonista: se une a un receptor y lo activa, desencadenando una respuesta biológica.
• Agonista inverso: es un compuesto que se une al receptor e impide su actividad constitutiva en ausencia de un agonista, lo que provoca un efecto biológico opuesto al de un agonista.
• Antagonista: bloquea o amortigua una respuesta biológica uniéndose al receptor y bloqueándolo.
• Antagonista neutro: no tiene actividad en ausencia de un agonista o de un agonista inverso, pero puede bloquear la actividad de cualquiera de ellos.
• Inhibidor específico de la señalización: bloquea de forma selectiva determinadas vías de señalización activadas por un receptor sin afectar a otras.
• Leptina: es una hormona producida principalmente por los adipocitos que avisa cuando el cuerpo tiene suficiente energía almacenada en forma de grasa y reduce el apetito. En la obesidad, existe una sobreproducción de leptina que conduce a una resistencia a las acciones biológicas de esta hormona, a comer en exceso y a dificultades para perder peso.
• Insulina: es una hormona producida por las células beta del páncreas que ayuda a regular los niveles de azúcar en sangre. La resistencia a la insulina aparece en la obesidad y en la diabetes de tipo 2 cuando las células responden menos a los efectos de la insulina.
• Glucagón: es una hormona producida por las células alfa del páncreas y funciona como la contrapartida de la insulina, elevando los niveles de azúcar en sangre cuando son demasiado bajos.

Abreviaturas

• SEC: sistema endocannabinoide
• CB1/2: receptor cannabinoide de tipo 1 o 2
• THC: Δ9-tetrahidrocannabinol
• GLP-1: péptido similar al glucagón 1
• GIP: polipéptido inhibidor gástrico
• DT2: diabetes tipo 2
• EHGNA: enfermedad del hígado graso no alcohólico
• EHNA: esteatohepatitis no alcohólica
• EMA: Agencia Europea de Medicamentos
• FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos

Conflicto de intereses: D. Cota es accionista y consultora de la empresa Aelis Farma.

References:

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