El papel del sistema endocannabinoide y los fitocannabinoides seleccionados en el metabolismo

El ECS y el metabolismo

A medida que averiguamos más y más sobre el sistema endocannabinoide, se hace cada vez más evidente que la limitada definición de este sistema ya no es válida ni describe con exactitud la complejidad de este sistema regulador. Sabemos que existen muchos endocannabinoides producidos en nuestro cuerpo, que disponemos de más de dos receptores cannabinoides y que los fitocannabinoides tienen muchas dianas moleculares en nuestras células y tejidos. Como resultado, algunos investigadores y autores utilizan ahora una definición más amplia del sistema endocannabinoide, como «sistema endocannabinoide ampliado o expandido» o simplemente «endocannabinoidoma». Este término representa el conjunto de endocannabinoides, mediadores similares a los endocannabinoides y sus numerosos receptores y enzimas metabólicas.

El endocannabinoidoma interviene en el control de muchos procesos de nuestro cuerpo y, en general, la función de este sistema es muy compleja. Afecta a la mayoría de los sistemas fisiológicos y los receptores cannabinoides se expresan (a diferente densidad) en todos los tipos de células estudiadas. Por lo tanto, no es una tarea fácil explicar su función específica, ya que regula la bioquímica de la mayor parte de los 37 miles de millones de células que existen en nuestro cuerpo. Diferentes investigaciones han demostrado que el sistema endocannabinoide funciona como un mecanismo de SOS que se activa cuando nuestros cuerpos se desequilibran por algún motivo. Por ejemplo, se activa cuando sufrimos una lesión física, cuando nos encontramos con microbios patológicos y también cuando sentimos dolor emocional o nos estresamos. Parece ser que el ECS (por sus siglas en inglés) sirve como mecanismo de protección general que empieza a nivel celular, se extiende a tejidos, órganos, y cuerpo para causar nuestro bienestar general.

No es de extrañar que el endocannabinoidoma esté implicado en todos los aspectos de nuestro metabolismo, incluyendo el apetito, el equilibrio energético, el metabolismo, la termogénesis, la inflamación, la nocicepción, así como la regulación del estrés, la satisfacción y las emociones. Dado que la prevalencia de los trastornos metabólicos, incluida la obesidad, no deja de aumentar, los científicos buscan nuevas estrategias terapéuticas, entre ellas la ampliación del ECS. Los componentes del endocannabinoidoma están surgiendo como potentes dianas terapéuticas debido a su papel en la regulación del consumo de alimentos y el equilibrio energético, así como del metabolismo de los lípidos y la glucosa. Los estudios han demostrado que el ECS está sobreregulado en casos de obesidad y de los trastornos metabólicos asociados. Los niveles de endocannabinoides son elevados en los individuos obesos en comparación con los delgados. Se ha demostrado una mayor concentración de endocannabinoides en el sistema nervioso central, el tejido adiposo, el páncreas, el músculo esquelético, el riñón, el hígado y la sangre de roedores y humanos obesos. La causa no está muy clara, pero podría deberse a una mayor síntesis de endocannabinoides o a su menor degradación, así como a la sobreexpresión de los receptores cannabinoides. Diversos estudios han demostrado que los niveles de 2-AG están regulados en diferentes órganos y en el suero en caso de obesidad y de hiperglucemia, lo que se correlaciona con el contenido de grasa corporal, la masa de grasa visceral y las concentraciones de triacilglicéridos e insulina plasmáticos en ayunas. Asimismo, varios estudios revelaron una asociación sustancial entre el nivel de AEA y el valor del índice de masa corporal (IMC).

La activación del receptor CB1 está implicada en el control del metabolismo de los lípidos y de la glucosa. Aunque el CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso y sus niveles de expresión son bajos en las células periféricas, aumenta en la obesidad. El bloqueo del CB1 reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal. Teniendo esto en cuenta, se desarrolló el Rimonabant, un antagonista del CB1, que también se recetó como fármaco contra la obesidad, pero tuvo graves efectos secundarios, como depresión, ansiedad, náuseas, mareos y suicidio, probablemente debido al bloqueo del CB1 central. Existe evidencia considerable sobre el impacto negativo que tiene el CB1 en la termogénesis. Se ha observado que los ratones que carecen de CB1 tienen menos grasa y están más protegidos contra la obesidad que los correspondientes ratones de tipo salvaje. El receptor CB1 es conocido por sus efectos estimulantes del apetito debido a la unión del THC a estos receptores produciendo los denominados «munchies» (sensación de hambre y ganas de picar). Los efectos del cannabis en el aumento del apetito son bien conocidos desde hace mucho tiempo, y las fuentes históricas indican que ya en el año 300 a.C. se sabía que el cannabis estimulaba el apetito, especialmente de alimentos dulces y salados. El CB2 también desempeña un papel en la alimentación; en particular, sus agonistas pueden reducir la ingesta de alimentos.

Tejido adiposo

Los trastornos metabólicos, como la resistencia a la insulina y la obesidad, se están convirtiendo en los principales problemas de salud en todo el mundo. Estas afecciones se caracterizan por una acumulación excesiva o anormal de grasa, el llamado tejido adiposo, y son importantes factores de riesgo de una serie de enfermedades crónicas, como las cardiovasculares, la diabetes y, en general, una peor calidad de vida.

El tejido adiposo se suele distinguir en tejido adiposo blanco y marrón según su aspecto. El tejido adiposo marrón (TAM) se caracteriza por sus pequeñas gotas de lípidos y su alta densidad de mitocondrias, lo que le da un aspecto marrón. Las células del tejido adiposo blanco (TAB) suelen mostrar una sola gota de lípidos. Las diferencias morfológicas también reflejan diferentes funciones. El TAM participa en la termogénesis y el gasto calórico durante el descanso y el ejercicio. El TAB participa en el almacenamiento de grasa y en la secreción endocrina de hormonas. En respuesta a diversos estímulos, el tejido adiposo blanco puede empezar a mostrar características de las células adiposas marrones, que se denominan adipocitos beige o brite.

Fuente fotográfica: Jung et al., 2019

Cada vez son más las investigaciones que demuestran que la inducción o el reclutamiento de adipocitos beige o brite, junto con la activación del TAM, podrían ser protectores contra la obesidad. La actividad del TAM tiene el potencial de influir significativamente en el peso corporal y en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Participa en la disipación de energía en forma de calor, gracias a una proteína especial llamada UCP1 en la membrana interna de la mitocondria. Los adipocitos marrones parecen ser responsables de una gran producción de calor, significativamente mayor que en otros órganos, lo que aumenta el gasto energético del cuerpo. Se han asociado varios activadores con el oscurecimiento del TAB, como la exposición al frío, el ejercicio, las hormonas tiroideas, las catecolaminas, la capsaicina, etc. La conversión del TAB en tejido adiposo beige es una nueva diana terapéutica potencial para la obesidad.

Los tejidos adiposos expresan ambos receptores cannabinoides y su activación influye significativamente en la actividad metabólica de las células adiposas. Se ha demostrado que el bloqueo del receptor CB1 induce la diferenciación de los adipocitos blancos hacia un fenotipo de células marrones termogénicas, lo que resulta muy beneficioso cuando se quiere reducir el tejido adiposo. Los efectos del receptor CB2 en la obesidad están poco documentados, pero sabemos que está muy implicado en la homeostasis energética. Se ha demostrado que la activación del CB2 induce la generación de calor con el consiguiente gasto energético en el tejido adiposo y que la estimulación crónica del CB2 atenúa el aumento de peso corporal. Por tanto, el CB2 parece una diana prometedora para la obesidad, ya que debería facilitar los efectos antiobesidad sin ejercer una actividad psicotrópica central.

Tetrahidrocannabinol (THC)

El THC es un agonista parcial de los dos receptores CB1 y CB2 y es el componente psicoactivo del cannabis, debido a su unión al receptor CB1 en el cerebro. Además, el THC activa los receptores CB1, localizados en la región límbica (potenciando las propiedades motivacionales de la comida) e hipotalámica (aumentando el apetito) del cerebro, causando una estimulación aguda del apetito o los llamados efectos orexigénicos. Por otro lado, se ha demostrado que tiene un efecto potencial contra la obesidad. En un modelo in vivo, los investigadores demostraron que la administración crónica de THC a ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO) durante 3 y 4 semanas de tratamiento evitó el aumento de peso debido a la reducción de la ingesta de energía. También se ha descrito que el THC tiene un impacto beneficioso en la regulación de la sensibilidad a la insulina en los adipocitos resistentes a la insulina. Los mecanismos o estos efectos duales no están totalmente definidos, pero dado que el THC no produce una estimulación máxima de los receptores CB1, una explicación podría ser que los efectos antiobesidad observados podrían ser el resultado de bloquear la unión del agonista completo, la anandamida, al receptor CB1, especialmente, dado que el tono endocannabinoide es alto en la obesidad. Sin embargo, la posible influencia positiva del THC en la prevención y el tratamiento de la obesidad requiere más investigación.

Tetrahidrocannabivarina (THCV)

La THCV se une a los dos receptores cannabinoides CB1 y CB2. Su acción parece ser dependiente de la dosis, ya que la THCV es un antagonista neutro a dosis bajas y agonista a dosis altas de los receptores CB1 y CB2. Como tiene una acción antagonista del CB1, parece ser un candidato prometedor para los trastornos metabólicos y la obesidad. La investigación ha confirmado en parte algo de esto, ya que se demostró que la THCV tiene un efecto terapéutico potencial en el tratamiento de la diabetes asociada a la obesidad. La THCV aumentó la sensibilidad a la insulina y mejoró la tolerancia a la glucosa en ratones obesos inducidos por la dieta, así como en ratones genéticamente obesos. La THCV también restauró la vía de señalización intracelular de la insulina y disminuyó la acumulación de lípidos en el hígado y los adipocitos. Un estudio piloto en pacientes con diabetes de tipo 2 demostró que la THCV reducía la glucosa plasmática en ayunas con una mejora paralela de la función de las células β en el páncreas. Por lo tanto, este fitocannabinoide debería tenerse muy en cuenta cuando haya que tratar trastornos metabólicos.

Cannabidiol (CBD)

El CBD presenta una amplia gama de efectos farmacológicos bien investigados a través de muchos mecanismos diferentes. Es un modulador alostérico negativo del receptor CB1, que bloquea la unión de un agonista fuerte como la anandamida, produciendo así efectos antiobesidad. Como en la obesidad el ECS está sobreactivado, existe un exceso de anandamida y 2-AG que provoca la sobreactivación del receptor CB1. En el receptor CB2 puede actuar como agonista o agonista inverso según la dosis y el modelo de investigación. El CBD también presenta afinidad por otros receptores, como el GPR55, los α1-adrenorreceptores, el 5-HT1A (serotonina), los canales TRPV y el PPARγ. El CBD presenta muchas propiedades terapéuticas, como efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antitumorales, anticonvulsivantes y neuroprotectores. Debido a esto, el CBD emerge como un potencial agente terapéutico que se puede utilizar en el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones, la obesidad, la isquemia, las enfermedades neurodegenerativas, así como el alivio del dolor y la depresión. Dado que la obesidad se asocia a una inflamación crónica de bajo grado, el CBD puede desempeñar un papel crucial en la regulación por reducción de esta respuesta inflamatoria y contribuir a una masa corporal más saludable. En este sentido, el CBD se ha estudiado ampliamente y se ha demostrado que aumenta el nivel de glutatión (GSH), el trifosfato de adenosina (ATP) y el dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD), y que incrementa la lipólisis intracelular y la actividad mitocondrial (36). El CBD tiene muchos efectos beneficiosos en el hígado, que es un órgano clave en todos los procesos metabólicos y en el equilibrio energético, ya que atenúa la esteatosis hepática (disminución de la acumulación de triacilglicéridos y gotas de grasa), la respuesta inflamatoria, el estrés nutritivo, la reducción de la peroxidación lipídica, la expresión de especies reactivas de oxígeno y la infiltración de neutrófilos en el hígado. Los efectos del CBD sobre la ingesta de alimentos, las preferencias alimentarias y el aumento de peso han sido ambiguos y han mostrado una serie de resultados confusos. Un estudio demostró que el CBD provocó una disminución del aumento de peso corporal en ratas, mientras que otros estudios no han mostrado un impacto significativo en la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratones y ratas. Un estudio también demostró que el CBD en ratas alimentadas con una dieta alta en grasas dio como resultado un aumento del peso corporal a pesar de la reducción significativa de la ingesta de alimentos. Independientemente de los resultados contradictorios del CBD sobre la alimentación, el CBD muestra múltiples efectos beneficiosos sobre diversos cambios y patologías implicados en la obesidad. Dado que se une a muchos receptores, produce efectos en muchos órganos cruciales en el metabolismo, como el hígado, el tejido adiposo, el páncreas y el corazón. Curiosamente, también cambió las modificaciones elegibles en las hormonas intestinales, como el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa y las concentraciones de adipoquinas.

Fuente fotográfica Bielawiec et al., 2020

Conclusión

La comorbilidad relacionada con la obesidad está aumentando y supone un alto coste para la sociedad y reduce el estilo de vida del paciente. Los descubrimientos recientes en el campo del oscurecimiento del tejido adiposo blanco (transformación de TAB a TAM) han señalado el papel potencial de este fenómeno en el tratamiento de la obesidad. La actividad del TAM se ha asociado a una mejora del perfil metabólico en los adultos. La activación de CB2 potencia el oscurecimiento y la transformación de la energía química en energía térmica y podría ser una pieza importante en el rompecabezas.

También es importante tener al CB1 como diana, pero teniendo en cuenta las experiencias con el Rimonabant, antagonista de los receptores CB1 que apareció como un prometedor fármaco contra la obesidad durante los ensayos clínicos, pero también mostró graves efectos secundarios psiquiátricos y tuvo que ser retirado del mercado. La interrupción del ensayo clínico relacionado con el inhibidor de la FAAH debido a la aparición de efectos adversos graves también ha demostrado que la intromisión en este sistema vital de protección fundamental debe hacerse con mucha prudencia. Aquí, una vez más, los fitocannabinoides muestran un inmenso potencial y también otros ligandos los receptores cannabinoides del reino vegetal. El objetivo es encontrar antagonistas del receptor CB1 y agonistas del receptor CB2 en el reino vegetal. Muestran un alto perfil de seguridad con efectos secundarios insignificantes y tienen múltiples objetivos dentro del endocannabidioma que apoyan el metabolismo saludable, el gasto de energía, la homeostasis bioquímica y el bienestar emocional.

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