Por Luis F. Callado
Doctor en Medicina y Cirugía. Profesor Agregado de Farmacología en la UPV/EHU. Responsable del Máster en "Farmacología. Desarrollo, Evaluación y Utilización racional de medicamentos". Ejerce su actividad investigadora en el campo de la Neuropsicofarmacología. Ha trabajado como Investigador en la Universidad de Oxford y en el Royal London Hospital. Es autor de más de 100 artículos en revistas científicas internacionales indexadas en el SCI, dos centenares de comunicaciones a Congreso y diversos capítulos de libro. Es también investigador adscrito al CIBER en Salud Mental.
La esquizofrenia es una enfermedad mental de carácter crónico que afecta aproximadamente al 1% de la población. Su inicio se produce generalmente durante la adolescencia, y su potencial incapacitante persiste y se agrava a lo largo de la vida. Así, la esperanza de vida de los pacientes esquizofrénicos se reduce unos 10 años respecto a la población normal. A causa de los déficits asociados y de su carácter crónico, la esquizofrenia es la quinta enfermedad más costosa para la sociedad debido principalmente a su inicio temprano, la frecuencia de hospitalizaciones, la necesidad de apoyo psicosocial y la pérdida de productividad.
En la esquizofrenia se distinguen tres grupos de síntomas: positivos psicóticos (alucinaciones, delirios, pensamiento desorganizado), negativos (anhedonia, alogia, retracción social o asociabilidad), y cognitivos (dificultades de atención, memoria y funciones ejecutivas). El curso de la esquizofrenia se caracteriza por alternar recaídas o exacerbaciones psicóticas con periodos de remisión parcial donde predominan los síntomas negativos y cognitivos.
La etiología de la esquizofrenia es multifactorial con evidencias que sugieren la existencia de factores genéticos y ambientales que pudieran contribuir a su aparición. Entre estos factores ambientales existen diversos estudios epidemiológicos que parecen sugerir que el consumo de cannabis es un factor de riesgo para el desarrollo de la esquizofrenia.
¿Factor de riesgo?
La relación que se observa entre el consumo de cannabis y la psicosis es conocida desde hace más de cien años. Numerosas evidencias indican que el consumo de cannabis puede producir una serie de síntomas psicóticos de carácter transitorio, como ideas delirantes, paranoides, alucinaciones auditivas y visuales, ideas de persecución..., que son síntomas similares a los observados en la esquizofrenia. Algunos autores sugieren que esta psicosis aguda y transitoria inducida por el cannabis podría ser el antecedente de la propia esquizofrenia, o de los denominados síntomas prodrómicos que preceden al inicio de esta enfermedad.
Sin embargo, lo que parece claro es que no se puede hablar de una relación causal directa entre el consumo de cannabis y la aparición de esquizofrenia porque la prevalencia de la esquizofrenia es similar en regiones y culturas muy diferentes, con diferentes tasas y patrones de consumo de cannabis. Además, la prevalencia y la incidencia de la esquizofrenia tampoco han variado sustancialmente en las últimas décadas a pesar de un incremento significativo en el consumo de cannabis. Finalmente, solo una pequeña proporción de los consumidores de cannabis acaban desarrollando una esquizofrenia, y además esta relación también se observa en el sentido inverso, es decir, la mayoría de pacientes esquizofrénicos nunca ha consumido cannabis.
Por el contrario, existen numerosas evidencias que apuntan a la existencia de una asociación entre el consumo de cantidades elevadas de cannabis y un mayor riesgo de padecer esquizofrenia en determinados individuos. En este sentido, diversos estudios epidemiológicos han demostrado que los consumidores de cannabis presentan un riesgo 1.4 veces mayor de desarrollar esquizofrenia que los no consumidores. Además, este riesgo se elevaría a 2.1 en consumidores frecuentes de altas cantidades de cannabis. La conclusión general que se extrae de los meta-análisis que han analizado estos estudios es que la asociación entre consumo de cannabis y esquizofrenia es leve-moderada.
Esta relación podría estar también mediada por la coexistencia de otros factores de vulnerabilidad al desarrollo de la enfermedad como el consumo de otro tipo de sustancias de abuso, un bajo nivel socioeconómico o una historia familiar de esquizofrenia. En este sentido, se ha sugerido que el consumo de cannabis en personas con una cierta vulnerabilidad genética al desarrollo de esquizofrenia podría aumentar sustancialmente el riesgo de la misma, adelantar su inicio y provocar un peor curso de la enfermedad con una sintomatología más grave y una peor respuesta al tratamiento farmacológico. Adicionalmente, muchos estudios apoyan que el primer episodio psicótico puede adelantarse algunos años por el consumo de cannabis. Según la población estudiada, este adelanto ha resultado ser de 3-7 años. Además, un estudio realizado en población española ha confirmado este adelanto en la edad del primer tratamiento psicótico, y observa también una correlación de este adelanto con la frecuencia de consumo del cannabis. Por otro lado, se observa una edad de inicio de esquizofrenia más temprana en hombres consumidores de cannabis que en mujeres consumidoras. Algunos autores han sugerido que esta diferencia se puede deber a un inicio más temprano del consumo del cannabis en los varones.
Una de las conclusiones que pueden extraerse de los estudios epidemiológicos, es que el consumo precoz de cannabis, durante la adolescencia, incrementa el riesgo de aparición de esquizofrenia y/o síntomas psicóticos en la edad adulta. Además, los adolescentes consumidores de cannabis que desarrollan una esquizofrenia presentarían un peor pronóstico con un inicio más temprano de la enfermedad, mayor psicopatología, un aumento de recaídas, y una mayor probabilidad de fracaso del tratamiento antipsicótico. Tanto los receptores cannabinoides como los propios endocannabinoides aparecen en estadios tempranos del desarrollo del cerebro, y parecen estar implicados en los procesos de sinaptogénesis en circuitos neuronales durante dicho desarrollo cerebral. Se ha descrito que el sistema endocannabinoide tiene un papel significativo en el desarrollo neuronal, papel que ejercería principalmente mediante su papel modulador sobre la liberación del neurotransmisor glutamato. El cannabis, a través de la activación de los receptores cannabinoides CB1 podría interferir con estos procesos fisiológicos normales, provocando alteraciones en la liberación de glutamato que inducirían efectos neurotóxicos leves y consecuentemente, defectos estructurales. La maduración del córtex prefrontal es uno de los procesos más importantes durante la adolescencia y es posible que el consumo de cannabis en este periodo crítico del desarrollo afecte predominantemente a los procesos de consolidación de determinados neurocircuitos de dicha región cerebral. Este proceso de maduración anormal inducido por el consumo de cannabis durante la adolescencia podría justificar el mayor riesgo de padecer esquizofrenia en la edad adulta, especialmente en aquellos sujetos con una mayor predisposición genética al desarrollo de esta enfermedad.
De todos modos, e independientemente del papel que juegue el consumo de cannabis en el inicio de la esquizofrenia, lo que sí parece claro es que continuar consumiendo cannabis tras el diagnostico de esquizofrenia se asocia a una mayor incidencia y severidad de los síntomas positivos y a un peor funcionamiento general de los enfermos. Por el contrario, el abandono del consumo mejora los síntomas depresivos y el nivel de ansiedad, disminuye la sintomatología psicótica e induce en general un mejor funcionamiento psicosocial del paciente. Por ello es importante resaltar la idea de que abandonar el consumo de cannabis puede ser de utilidad para favorecer el tratamiento y la evolución de los pacientes con esquizofrenia. Todo ello a pesar de que en algunos casos el propio consumo pueda representar un tipo de auto-medicación que trata de reducir la propia sintomatología inherente a la enfermedad o los efectos adversos del tratamiento farmacológico.
¿Podría ser alguno de los componentes del cannabis una alternativa terapéutica para el tratamiento de la esquizofrenia?
El tratamiento farmacológico actual de la esquizofrenia se basa en la utilización de medicamentos antipsicóticos. Estos fármacos son muy efectivos reduciendo los síntomas positivos de la esquizofrenia pero tienen una eficacia muy limitada en controlar los síntomas negativos y cognitivos. Además, estos medicamentos suelen provocar efectos adversos importantes en los pacientes que los toman (síntomas extrapiramidales o parkinsonianos, aumento de peso, síndrome metabólico...), e incluso un 20% de los pacientes no presentan ninguna mejoría tras su administración. Por todo ello, durante los últimos años se ha desarrollado un interés creciente por el estudio del sistema cannabinoide endógeno como posible nueva diana terapéutica para el tratamiento de la esquizofrenia. Ello se debe fundamentalmente al papel homeostático que juega este sistema tanto en la neurotransmisión cerebral como en los procesos inflamatorios. Además, se ha demostrado la existencia de diferentes alteraciones del sistema cannabinoide endógeno en los pacientes esquizofrénicos. Dentro de este contexto, se ha postulado la posible utilidad terapéutica de modular los niveles de endocannabinoides mediante la utilización del fitocannabinoide cannabidiol. Así, actualmente se están desarrollando varios estudios clínicos para evaluar las propiedades antipsicóticas del cannabidiol en pacientes con esquizofrenia. Desafortunadamente, todavía existen pocos datos en la literatura científica referentes a estos estudios sobre los efectos antipsicóticos del cannabidiol. Sin embargo, ya existen las primeras evidencias que sugieren que el cannabidiol podría mejorar los síntomas de los pacientes esquizofrénicos produciendo además menos efectos adversos que los antipsicóticos utilizados actualmente en clínica.
Ya en 1995, se publicó el primer caso de un paciente con esquizofrenia resistente al tratamiento antipsicótico en el que un tratamiento con cannabidiol (hasta 1500 mg/día) mejoró su sintomatología. Desde entonces, se han comenzado varios ensayos clínicos sobre la eficacia del cannabidiol en pacientes con esquizofrenia. En uno de los primeros ensayos publicados se comparó la eficacia del cannabidiol frente a la del antipsicótico amisulpride durante 4 semanas. Ambos compuestos produjeron una mejoría clínica significativa con una eficacia antipsicótica comparable. Además, el cannabidiol produjo menos efectos adversos que el amisulpride (sin aumentar los niveles de prolactina, ni producir aumento de peso o síntomas extrapiramidales). Actualmente hay en marcha al menos dos ensayos clínicos más. Uno de ellos compara el efecto del cannabidiol frente a placebo, y el otro cannabidiol frente a placebo como coadyuvante en pacientes tratados con el antipsicótico risperidona. En resumen, los datos de los que disponemos en la actualidad sobre los efectos antipsicóticos del cannabidiol son todavía limitados aunque arrojan resultados prometedores.
Como conclusión final, se debería evitar una alarma social que atribuya al cannabis la responsabilidad única de desencadenar esquizofrenia, sin obviar la influencia que este factor de riesgo puede ejercer en una población vulnerable. Por tanto, el consumo de cannabis es un factor a tener en cuenta y a vigilar especialmente en sujetos vulnerables y adolescentes. Se debiera realizar una labor pedagógica preventiva tratando de retrasar al máximo la edad de comienzo del consumo para minimizar su riesgo de contribuir a la aparición de enfermedades graves en la edad adulta.
Bibliografía:
1. Erdozain A.M.; Muguruza C.; Meana J.J.; Callado L.F. ¿Es realmente el consumo de cannabis un factor de riesgo para la esquizofrenia? Norte de Salud Mental 34:23-33 (2009).
2. Leweke F.M.; Mueller J.K.; Lange B.; Rohleder C. Therapeutic Potential of Cannabinoids in Psychosis. Biological Psychiatry 79:604-12 (2016).
3. Manseau M.W.; Goff D.C. Cannabinoids and Schizophrenia: Risks and therapeutic potential. Neurotherapeutics 12:816-24 (2015).
4. Urigüen L.; García Bueno B.; Leza J.C.; Callado L.F. Cannabinoides y trastornos mentales. En: "Efectos terapéuticos de los cannabinoides". Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica. Universidad Complutense de Madrid, pp 139-153 (2017).
5. Zuardi A.W.; Morais S.L.; Guimaraes F.S.; Mechoulam R. Antipsychotic effect of cannabidiol. Journal of Clinical Psychiatry 56:485-86 (1995).
