Por Ester Aso
Doctora en Biología por la Universitat Pompeu Fabra, actualmente desempeñando las tareas de Profesora Agregada de Farmacología en la Universitat de Barcelona. Su labor investigadora se ha centrado en los últimos 15 años en el estudio del papel del sistema endocannabinoide en enfermedades mentales y, especialmente, en el potencial terapéutico de los cannabinoides contra enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Fruto de esas investigaciones, ha publicado una veintena de artículos científicos relacionados con los cannabinoides y ha participado en numerosos proyectos de investigación financiados con fondos públicos y privados. Miembro de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides desde 2.004, ejerció como Vocal de su Junta Directiva durante el periodo 2.011-2.105.
Durante los últimos 15 años se han ido acumulando evidencias científicas, la mayoría de ellas obtenidas en modelos experimentales, que sustentan la hipótesis de que determinados cannabinoides podrían ser beneficiosos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Este artículo resume estas evidencias y plantea cuáles son los retos pendientes y las perspectivas futuras en este prometedor campo de investigación.
La enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia durante la vejez. Se estima que afecta actualmente a unos 50 millones de personas en todo el mundo y que esta cifra podría duplicarse cada 20 años, debido principalmente al continuo crecimiento de la esperanza de vida en nuestra sociedad [1]. Se trata de una enfermedad altamente incapacitante, caracterizada por un deterioro progresivo de las capacidades cognitivas y mentales. Inicialmente se manifiesta como la dificultad para recordar palabras, conversaciones o hechos recientes, que puede combinarse con cierta apatía o estado de ánimo depresivo. A medida que la enfermedad avanza, el paciente presenta problemas para comunicarse, confusión generalizada, incapacidad para orientarse en el espacio y en el tiempo, así como cambios en la conducta que pueden incluir agresividad. Aproximadamente 10 años después del inicio de estos síntomas, el deterioro físico suele ser muy avanzado, requiriendo de una atención continuada para todas las actividades diarias, y conduce inevitablemente a la muerte del paciente. El largo proceso de la enfermedad supone un coste emocional enorme para el paciente y sus allegados, así como un coste económico ingente para los sistemas de salud y de atención social.
A pesar de los numerosos esfuerzos realizados en el campo de la investigación farmacológica contra el Alzheimer en los últimos 30 años, a día de hoy tan sólo se dispone de tratamientos que producen discretas mejoras, en el mejor de los casos, a nivel cognitivo y funcional pero que en ningún caso logran detener o revertir el proceso neurodegenerativo asociado a la enfermedad de Alzheimer [2]. Debido a las limitaciones de estos fármacos, existe una alarmante necesidad de opciones terapéuticas más efectivas para atender a la creciente población afectada por esta demencia.
En este sentido, la comunidad científica trabaja intensamente en la búsqueda de nuevas terapias que puedan reducir el impacto de esta enfermedad. En la actualidad existen hasta 400 ensayos clínicos en activo para evaluar diferentes tratamientos experimentales, orientados en general a paliar algunas de las alteraciones moleculares que se han descrito en el curso de la enfermedad de Alzheimer. Entre estas estrategias terapéuticas evaluadas, cabe destacar aquellas diseñadas para reducir en el cerebro de los pacientes la toxicidad del péptido beta-amiloide (Aβ) y de la hiperfosforilación de la proteína tau, los dos eventos patológicos más característicos de la enfermedad, que han sido relacionados con la muerte neuronal y el consecuente deterioro progresivo de las funciones mentales [3]. Además, otras terapias experimentales tratan de evaluar si la reducción del proceso inflamatorio y del estrés oxidativo, que acompañan al acúmulo de Aβ en forma de placas extracelulares y a la formación de ovillos neurofibrilares de tau hiperfosforilado en el cerebro de los pacientes, podría detener la progresión de la enfermedad. Sin embargo, hasta la fecha, ninguna de estas aproximaciones experimentales ha resultado completamente satisfactoria y no se vislumbra a corto plazo la aprobación de nuevos fármacos para el tratamiento del Alzheimer.
El fracaso de estas estrategias terapéuticas podría deberse al hecho de que en muchos casos se han probado en pacientes en etapas moderadas o avanzadas de la enfermedad, cuando las posibilidades de reversión del proceso neurodegenerativo son más escasas. Por ello, la búsqueda de marcadores de detección precoz de la enfermedad se ha convertido en el otro pilar fundamental de la investigación en Alzheimer, ya que debería facilitar la intervención en etapas iniciales del proceso neurodegenerativo e incrementar así las posibilidades de éxito. Pero además, es probable que también haya contribuido a este fracaso el hecho de que la mayoría de estas terapias experimentales testadas en pacientes hasta la fecha se han diseñado para actuar específicamente sobre un único evento patológico de los múltiples que se producen secuencialmente o en paralelo durante la enfermedad de Alzheimer, de manera que no se ha abordado la complejidad de la patología en su conjunto.
Por ello, una nueva corriente científica aboga por la búsqueda de nuevas terapias multidiana contra el Alzheimer, que sean capaces de modular en paralelo los principales eventos patológicos que determinan el progresivo deterioro funcional de los pacientes. En este contexto, el potencial terapéutico de los cannabinoides contra esta enfermedad ha ido ganando un interés creciente, avalado por las cada vez más numerosas evidencias que demuestran una mejora en la sintomatología de tipo Alzheimer en diversos modelos de la enfermedad tras la exposición a estos compuestos. Esta mejora estaría asociada a la modulación inducida por los cannabinoides tanto de los procesos asociados a Aβ y a la hiperfosforilación de tau, como de la inflamación y el estrés oxidativo, entre otros, como se describe en los siguientes apartados y en algunas revisiones científicas sobre el tema [4, 5].
El sistema endocannabinoide en la enfermedad de Alzheimer
Las primeras evidencias que indicaron que los compuestos cannabinoides podrían tener utilidad contra el Alzheimer se obtuvieron del estudio de la composición del sistema endocannabinoide (formado por receptores sobre los que actúan los cannabinoides, ligandos endógenos y enzimas encargados de la síntesis y degradación de estos ligandos), en muestras post-mortem de cerebros de pacientes aquejados por la enfermedad. Así, los grupos de investigación del Dr. Julián Romero y de la Dra. María de Ceballos, ambos localizados en Madrid, fueron pioneros en la descripción del incremento en la expresión del receptor cannabinoide CB2 en las células de la microglía (encargadas de modular los procesos inflamatorios en el cerebro, entre otras funciones defensivas) que se activan alrededor de las placas amiloides características del Alzheimer. Estas observaciones fueron corroboradas posteriormente por otros investigadores, así como en modelos animales de la enfermedad. Igualmente, está ampliamente demostrado y aceptado que en los focos de inflamación asociados a las placas de Aβ se produce un incremento en la expresión de la amida hidrolasa de los ácidos grasos (FAAH), enzima encargado de la degradación del ligando cannabinoide endógeno anandamida [6]. Estos hallazgos sustentan la hipótesis de que el receptor CB2 y la FAAH pueden ser interesantes dianas farmacológicas contra el Alzheimer [6, 7].
Existe, en cambio, cierta controversia sobre la afectación en Alzheimer de los niveles del receptor cannabinoide CB1, abundantemente expresado en el cerebro y con importantes funciones en el control homeostático de la actividad neuronal en condiciones fisiológicas. Algunos estudios han demostrado un incremento en la actividad de este receptor en etapas tempranas de la enfermedad, seguido de una marcada reducción de sus niveles en etapas avanzadas [8]. Sin embargo, otros estudios no han sido capaces de hallar diferencias significativas en los niveles de CB1 entre los cerebros de personas aquejadas de Alzheimer y los de personas sanas [9]. De todos modos, esta controversia no reduce el interés por modular la actividad del receptor CB1 en Alzheimer, dados su carácter neuroprotector y su participación en numerosos procesos que se ven afectados durante el curso de la enfermedad. De hecho, un estudio reciente llevado a cabo por nuestro grupo de investigación ha demostrado que este receptor desempeña un papel fundamental en la progresión del Alzheimer puesto que su eliminación, mediante técnicas de manipulación genética, conlleva una aceleración del proceso degenerativo y conduce a la muerte prematura en un modelo animal de la enfermedad [10].
Evidencia clínica y preclínica de la utilidad de los cannabinoides contra el Alzheimer
La mayor parte de la evidencia existente sobre el potencial terapéutico de los cannabinoides se ha obtenido mediante el uso de modelos animales y celulares que replican parte de las alteraciones que se producen en un cerebro afectado por el Alzheimer. Sin embargo, vale la pena destacar que los escasos datos clínicos obtenidos hasta la fecha también avalan la utilidad de estos compuestos para mitigar algunas de las alteraciones conductuales asociadas al Alzheimer. Así, los cuatro ensayos clínicos llevados a cabo con un grupo reducido de pacientes en etapas avanzadas de la enfermedad tratados durante varias semanas con un análogo del delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) resultaron en una reducción de la agitación y de la agresividad, así como en un incremento en el peso corporal en aquellos pacientes que previamente rechazaban el alimento. Igualmente importante, los efectos adversos asociados al tratamiento con cannabinoides descritos en esos primeros ensayos clínicos se limitaron a euforia, somnolencia y cansancio, sin que se requiriese la interrupción del tratamiento en ninguno de los pacientes, lo cual indica que los análogos del THC podrían tener un perfil de seguridad aceptable para el uso en pacientes de edad avanzada (revisado en [11]).
Como se ha mencionado anteriormente, han sido los resultados obtenidos en modelos experimentales de la enfermedad los que más evidencia han aportado sobre la potencial utilidad de los cannabinoides en Alzheimer. Así, numerosos estudios in vitro e in vivo han demostrado que la estimulación de los receptores CB1 y CB2, bien sea mediante ligandos endógenos, cannabinoides sintéticos o naturales (THC y cannabidiol o CBD), reduce la toxicidad neuronal del péptido Aβ, incrementando la viabilidad de las neuronas en cultivo y protegiendo del deterioro cognitivo inducido por este péptido en animales inoculados con él o manipulados genéticamente para expresarlo abundantemente. Es importante destacar que en todos los casos las dosis de cannabinoides que se han probado en los modelos experimentales han sido muy inferiores a las que producen los efectos psicoactivos característicos del consumo de cannabis. Esta protección neuronal frente al péptido Aβ podría estar asociada por un lado a la capacidad de los cannabinoides con actividad en el receptor CB2 para promover la eliminación de este péptido y reducir las vías de señalización activadas por el Aβ que conducen a la muerte celular, y por otro a la estimulación de la neurogénesis (formación de nuevas neuronas) y del mantenimiento de los botones sinápticos, cruciales para la correcta comunicación entre las neuronas [4, 5].
Además, el efecto neuroprotector de los cannabinoides contra el Aβ estaría asociado también a su capacidad para mitigar otros efectos perjudiciales inducidos por este péptido más allá del efecto tóxico directo sobre las neuronas. Así, la respuesta inflamatoria desencadenada por la presencia del péptido Aβ, que cuando se cronifica resulta perjudicial para el tejido cerebral, se reduce después de la administración de cannabinoides con actividad estimuladora sobre los receptores CB2, pero también CB1, como pueden ser el THC, los endocannabinoides o algunos agonistas sintéticos. Igualmente el CBD, cuyo mecanismo de acción no está completamente elucidado, tiene propiedades antiinflamatorias en modelos de la enfermedad de Alzheimer. Del mismo modo, algunas evidencias apuntan hacia una reducción del estrés oxidativo inducido por el péptido Aβ tras la administración de CBD, THC y agonistas sintéticos del receptor CB2, de manera que contribuirían a la protección de las estructuras celulares más vulnerables al daño oxidativo y por tanto preservarían su funcionalidad [4, 5].
Otros beneficios adicionales que se derivarían del uso de cannabinoides en la enfermedad de Alzheimer serían, según estudios preclínicos, una mejoría de la disfunción vascular característica de esta demencia y de la capacidad de absorber glucosa, favoreciendo el aporte de oxígeno y nutrientes necesarios para el normal funcionamiento del cerebro. Además, ciertos cannabinoides con actividad sobre el receptor CB1 pueden regular la neurotransmisión, bien sea modulando las mismas dianas terapéuticas que los fármacos aprobados actualmente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, o bien modulando el equilibrio entre la actividad excitatoria e inhibitoria neuronal, que se ve comprometido durante el proceso neurodegenerativo asociado al Alzheimer. Por último, cabe destacar que existen evidencias que demuestran que ciertos agonistas naturales o sintéticos del receptor CB1 y el CBD son capaces de reducir la hiperfosforilación de tau tanto en células en cultivo como en animales [4, 5].
Todos estos efectos en conjunto contribuirían a la mejora cognitiva observada tras la administración de cannabinoides naturales, incluidos el THC y el CBD [12], o sintéticos en varios modelos animales de la enfermedad.
Retos pendientes y perspectivas futuras
Considerando todas las evidencias científicas mencionadas anteriormente y la complejidad de la enfermedad de Alzheimer, parece evidente que la capacidad de los cannabinoides para modular en paralelo muchas de las alteraciones que ocurren durante el curso de esta enfermedad les confiere potencialmente una ventaja terapéutica respecto a los tratamientos actuales o a otros fármacos experimentales orientados a modificar un único evento patológico. En base al conocimiento actual, el planteamiento óptimo sería el uso de combinaciones de cannabinoides que tuvieran actividad sobre los receptores CB1 y CB2, como el THC, y que además incorporasen otros compuestos con actividad complementaria, como el CBD. Sin embargo, a pesar de los prometedores resultados preclínicos obtenidos hasta la fecha, todavía queda una serie de retos pendientes que requieren de una intensa labor de investigación en el futuro para acercar con garantías esta alternativa terapéutica al paciente. En primer lugar, resultará fundamental conocer con más detalle los mecanismos de acción de estos compuestos cannabinoides en modelos animales de Alzheimer para tratar de optimizar futuras terapias. En segundo lugar, es preciso avanzar en la investigación clínica con pacientes, que sin duda será el reto de mayor envergadura. Para ello será preciso diseñar ensayos clínicos controlados en los que se evalúe la eficacia pero también la seguridad de los cannabinoides en un número suficiente de pacientes que permita extraer conclusiones estadísticamente significativas. Sería deseable que se planteara en primer lugar con pacientes en etapas tempranas de esta enfermedad para incrementar las posibilidades de éxito. Todo ello requiere el compromiso, el esfuerzo y la coordinación de todos los agentes implicados: investigadores, personal sanitario, pacientes, productores de cannabinoides y agencias de financiación. La tarea es ardua, pero altamente motivadora.
Referencias
[1] Alzheimer's Association. 2017 Alzheimer's Disease. Facts and Figures. Alzheimer's & Dementia, 2017 13:325-73.
[2] Howard R, McShane R, Lindesay J, et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2012 366:893-903.
[3] Bloom GS. Amyloid-β and tau: the trigger and bullet in Alzheimer disease pathogenesis. JAMA Neurol. 2014 71:505-8
[4] Aso E, Ferrer I. Cannabinoids for treatment of Alzheimer's disease: moving toward the clinic. Front Pharmacol. 2014 5:37
[5] Aymerich MS, Aso E, Abellanas MA, Tolon RM, Ramos JA, Ferrer I, Romero J, Fernández-Ruiz J. Cannabinoid pharmacology/therapeutics in chronic degenerative disorders affecting the central nervous system. Biochem Pharmacol. 2018 157:67-84.
[6] Benito C, Núñez E, Tolón RM, Carrier EJ, Rábano A, Hillard CJ, Romero J. Cannabinoid CB2 receptors and fatty acid amide hydrolase are selectively overexpressed in neuritic plaque-associated glia in Alzheimer's disease brains. J Neurosci. 2003 23:11136-41.
[7] Aso E, Ferrer I. CB2 Cannabinoid receptor as potential target against Alzheimer's disease. Front Neurosci. 2016 10:243.
[8] Manuel I, González de San Román E, Giralt MT, Ferrer I, Rodríguez-Puertas R. Type-1 cannabinoid receptor activity during Alzheimer's disease progression. J Alzheimers Dis. 2014 42:761-6.
[9] Mulder J, Zilberter M, Pasquaré SJ, Alpár A, Schulte G, Ferreira SG, Köfalvi A, Martín-Moreno AM, Keimpema E, Tanila H, Watanabe M, Mackie K, Hortobágyi T, de Ceballos ML, Harkany T. Molecular reorganization of endocannabinoid signalling in Alzheimer's disease. Brain. 2011 134:1041-60.
[10] Aso E, Andrés-Benito P, Ferrer I. Genetic deletion of CB(1) cannabinoid receptors exacerbates the Alzheimer-like symptoms in a transgenic animal model. Biochem Pharmacol. 2018 157:210-216.
[11] Krishnan S, Cairns R, Howard R. Cannabinoids for the treatment of dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2009 2:CD007204.
[12] Aso E, Sánchez-Pla A, Vegas-Lozano E, Maldonado R, Ferrer I. Cannabis-based medicine reduces multiple pathological processes in AβPP/PS1 mice. J Alzheimers Dis. 2015 43:977-91.
