El sistema endocannabinoide en el tracto gastrointestinal

El Sistema Endocannabinoide es uno de los sistemas más expresados dentro del cuerpo humano a pesar de ser uno de los menos estudiados, especialmente por el estigma que todavía existe alrededor de la palabra Cannabis. Entre sus múltiples funciones, el sistema endocannabinoide también participa en la regulación del tracto gastrointestinal. En este artículo, trataremos su funcionamiento y cómo podría ser útil en el tratamiento de numerosos trastornos gastrointestinales, como el reflujo gástrico, la obesidad, la inflamación crónica y los trastornos de la motilidad.

El descubrimiento del sistema endocannabinoide en el tracto gastrointestinal

La función más importante del sistema gastrointestinal (GI) es la digestión de los alimentos. A través de una serie meticulosa de procesos en el tracto gastrointestinal, los alimentos se transforman en la energía necesaria para realizar las diversas funciones de la vida. Esta es una de las características fundamentales de la biología animal y el Sistema Endocannabinoide (SEC) está completamente implicado en la regulación de este proceso.

El primer informe de la presencia del SEC en el sistema gastrointestinal de mamíferos se remonta a 1995, cuando un grupo de científicos israelíes, liderados por Raphael Mechulam, el mismo que identificó por primera vez el THC, aisló un endocannabinoide, el 2-araquidonoilglicerol (2- AG), en el intestino canino. (1) Otro endocannabionoide, la anandamida, se identificó más tarde en el intestino de ratón. (2) Posteriormente, se identificaron componentes del SEC en cada porción del sistema gastrointestinal de mamíferos.

Los receptores CB1 están presentes prácticamente en todas partes, especialmente en el estómago y el colon, la porción terminal del intestino. (3) Aquí, se encuentran principalmente en las células epiteliales, las células que recubren la pared intestinal. Los receptores CB1 también se encuentran en las neuronas que controlan las actividades del sistema gastrointestinal, especialmente las del sistema nervioso entérico. (4)

Los receptores CB2 también están presentes en el sistema nervioso entérico, pero se encuentran principalmente en las células inmunitarias en el tracto gastrointestinal. (4)

Las enzimas responsables de la producción y degradación del cannabinoide también se han encontrado a lo largo de todo el tracto gastrointestinal. (5) Aquí, también podemos encontrar palmitoiletanolamida (PEA), oleoiletanolamida (OEA) y otros compuestos similares. (5) Estas moléculas, aunque no actúan directamente sobre los receptores CB1 o CB2, se comportan de la misma manera que los endocannabinoides, se definen como compuestos similares a los cannabinoides (cannabimiméticos), y desempeñan un papel importante en el sistema GI, especialmente en la prevención de la aparición de inflamación. (6)

El sistema endocannabinoide y la homeostasis gastrointestinal

Una vez ingerido, el alimento debe ser metabolizado para nutrir. Si seguimos el camino de los alimentos a lo largo del tracto gastrointestinal, podemos apreciar fácilmente cómo el SEC puede regular el sistema gastrointestinal.

¡Detener el reflujo!

Después de ser triturados en la boca, los alimentos pasan al esófago. Desde aquí, a través de una abertura elástica llamada esfínter esofágico, los alimentos llegan al estómago. La relajación del esfínter esofágico es una de las principales causas del reflujo gastroesofágico, una patología que afecta aproximadamente al 20% de los adultos en la cultura occidental, al menos una vez al mes. (7).

En un estudio clínico realizado en 2009 con voluntarios sanos, la administración diaria de 10 o 20 miligramos de tetrahidrocannabinol (THC) pudo disminuir la relajación del esfínter esofágico y, en consecuencia, todos los síntomas del reflujo. (8) Los experimentos en modelos animales han demostrado que este efecto se debe principalmente a la activación de los receptores CB1. (9)

Una protección para el estómago

Una vez en el estómago, la acción del ácido clorhídrico, secretado por las células de la pared gástrica, reduce aún más el tamaño de los alimentos. Una producción anormal de ácido clorhídrico provoca la llamada "acidez estomacal" que, en casos graves, puede provocar gastritis o ulceraciones (lesiones de la pared gástrica).

Incluso antes de la identificación de los receptores de cannabinoides, un grupo de científicos estadounidenses observó que al administrar THC a ratas con úlceras gástricas inducidas por medicamentos antiinflamatorios se reducía la secreción gástrica y especialmente el grado de formación de úlceras, lo que resalta el efecto gastroprotector de los cannabinoides. (10)

El SEC no solo protege contra las úlceras causadas por medicamentos. En 2003, un grupo de farmacólogos italianos descubrió que la activación del receptor CB1 podía reducir la secreción gástrica inducida por la toxina del cólera. (11)

La activación del receptor CB1 en el estómago también puede retrasar el vaciado gástrico. (12) Este efecto del CB1 puede explotarse en caso de gastroparesia, una patología crónica que consiste en una parálisis parcial del estómago, con el consiguiente retraso en el vaciado. En las personas que sufren gastroparesia, el estómago se vacía más lentamente y esto puede provocar pérdida de apetito, náuseas e incluso vómitos. Actualmente, no existe una cura específica para esta patología, pero el uso de medicamentos que contrarrestan la acción de los cannabinoides, los llamados antagonistas, podría ser una estrategia efectiva.

Los "frenos" del intestino.

Desde el estómago, los alimentos deben viajar por todo el intestino, para que los nutrientes puedan ser absorbidos, mientras se eliminan los desechos. Esto ocurre a través de un movimiento de la pared intestinal llamado peristaltismo, una serie de contracciones y relajaciones que, como una bomba, empujan los alimentos desde el duodeno, la porción inicial del intestino, hacia el colon.

Un defecto de la motilidad intestinal es la hipermotilidad, una afección que aún no se comprende por completo (generalmente se asocia con un aumento de la inflamación intestinal). La hipermotilidad puede conducir a una mala absorción de alimentos y a condiciones patológicas, como el síndrome del intestino irritable (SII). La motilidad intestinal está bajo el control directo del Sistema Nervioso Entérico, una red neuronal que funciona de manera autónoma y que también está controlada por el SEC.

En 1978, un estudio publicado en el Canadian Journal of Pharmacology mostró que el THC podía reducir la motilidad intestinal en cobayas. (13) Treinta años después, otro estudio mostró que el cannabidiol (CBD), un cannabinoide no psicotrópico presente en la planta de cannabis, también era capaz de reducir la hipermotilidad intestinal inducida por la inflamación. (14)

La acción de estos fitocannabinoides, así como la de los endocannabinoides y los cannabinoides sintéticos, se debe principalmente a la estimulación de los receptores CB1 expresados en el sistema nervioso entérico. (15) Una vez activado, el CB1 reduce la liberación de acetilcolina (un neurotransmisor) de los nervios entéricos y esto, junto con otros mecanismos que no se comprenden completamente, provoca una disminución de la contractilidad intestinal y, por lo tanto, de la motilidad. (15)

No es sorprendente que en el Handbook of Experimental Pharmacology, una de las revistas de farmacología más autorizadas del mundo, los receptores CB1 se denominen los "frenos" fisiológicos del sistema GI. (16)

La interacción con bacterias saludables

En el intestino, los alimentos ingeridos son procesados ​por la microbiota, es decir, por miles de millones de microorganismos, principalmente bacterias, pero también levaduras, virus y otros, que residen permanentemente en organismos mamíferos. La microbiota ayuda en los procesos de degradación y absorción de alimentos y en la protección contra infecciones. (17)

El SEC puede modular la composición de la microbiota y, en consecuencia, su impacto en la fisiología gastrointestinal. Sin embargo, el mecanismo que subyace a esta interacción aún se conoce poco.

En 2010, un estudio con ratones con una modificación genética que inducía obesidad, descubrió que la activación del SCE por la microbiota, a través de un mecanismo poco claro, conduce a un aumento de la masa grasa, como consecuencia de un aumento de la permeabilidad intestinal. (18)

Por el contrario, la inhibición del receptor CB1 reduce la obesidad y cambia la composición de la microbiota, favoreciendo la presencia de especies bacterianas protectoras. (19) Los probióticos, microorganismos que, si se administran en las cantidades correctas, tienen efectos positivos sobre la fisiopatología intestinal, también interaccionan con el SCE en el tracto gastrointestinal. (20)

En otro estudio se ha demostrado que la administración de probióticos aumenta la actividad de los receptores CB2 y este efecto se correlacionó con una disminución del dolor abdominal y la hipersensibilidad visceral. (21)

Por lo tanto, el SEC y la microbiota pueden influenciarse entre sí y, dado que los mecanismos de esta interacción aún no están claros, la investigación adicional podría identificar nuevos objetivos farmacológicos en enfermedades como la obesidad y los síndromes metabólicos.

Comer es un placer con endocannabinoides

Hasta ahora, hemos descrito el destino de los alimentos en el sistema GI, desde su ingesta hasta su absorción. Sin embargo, para que esto suceda, ¡la gente necesita comer!

Esto significa que uno debe tener esa sensación de hambre que empuja a los seres humanos y a los animales, de la misma manera, a buscar algo para ingerir, para satisfacer las necesidades metabólicas del cuerpo, que requieren energía, proporcionada directamente por los alimentos. Este proceso se llama comportamiento de alimentación.

Desde la antigüedad, se sabe que la ingestión de cannabis, así como el hábito de fumarlo, provoca un aumento del apetito, llamado "munchies" (ataques de hambre). Mientras que en el pasado se creía que tener munchies era solo una sugerencia debido a la intoxicación causada por el cannabis, los científicos descubrieron que este efecto es real y depende de varios mecanismos, tanto centrales como periféricos.

Recientemente se ha descubierto uno de los mecanismos por los cuales el SEC estimula el hambre. En su estudio, los investigadores administraron THC a ratones de laboratorio y vieron que comían más y, curiosamente, tenían una mayor sensibilidad a los olores. Después de este experimento, los científicos utilizaron ratones genéticamente modificados, en los que el receptor CB1 presente en las neuronas del bulbo olfatorio estaba inactivo. ¿Qué pasó después? Bueno, sí, en estos animales genéticamente modificados, el THC no indujo la sensación de hambre. (22)

En 2015, la famosa revista científica Nature publicó otro estudio sobre este tema, que destacó un mecanismo "paradójico" por el cual la SEC regula el hambre. Científicos de la Universidad de Yale, EE. UU., estudiaron el efecto de la activación de CB1 en las llamadas neuronas pro-opiomelanocortínicas (POMC). Estas neuronas se activan cuando las personas están saciadas, lo que reduce la sensación de apetito. Por lo tanto, los científicos esperaban que al activar el CB1, que se sabe que es orexizante (que aumenta el apetito), la actividad de las neuronas POMC se reduciría. En cambio, sucedió lo contrario. Esto sorprendió a los científicos que, sin perder la fe, analizaron sus datos más a fondo y descubrieron que las neuronas POMC, en condiciones normales, liberan 2 sustancias: una hormona llamada hormona estimuladora de melanocitos α, con un efecto anoréxico que bloquea el apetito, y un neurotransmisor llamado beta endorfina, una sustancia que causa una gran sensación de bienestar (actúa sobre los receptores opioides). Sin embargo, cuando las neuronas POMC, como en el experimento, son activadas por los cannabinoides, liberan solo la beta endorfina y, en consecuencia, ya no existe el efecto anoréxico de la hormona, sino solo la agradable sensación liberada por la beta endorfina y no se bloquea el apetito. (23)

Esta y otras investigaciones similares destacan el papel de los endocannabinoides en lo que los científicos han definido como "hambre hedonista", o la búsqueda de alimentos como placer, no necesidad.

En este sentido, es importante un trabajo publicado en 2012 en la revista Neuropharmacology: los científicos dividieron a los ratones de laboratorio en dos grupos, uno que recibió azúcar y otro azúcar más THC; incluso si en ambos grupos el THC no influía en la cantidad de azúcar consumida, los ratones que recibieron THC mostraron una reacción "hedonista" a los alimentos y en su cerebro aumentó la concentración de dopamina, un neurotransmisor implicado en los mecanismos de gratificación y recompensa; estos efectos inducidos por el THC fueron abolidos en presencia de un antagonista de CB1. (24)

Esto indica, según lo indicado en otros estudios, que el SEC está implicado en la percepción de la "aceptación" o no de un alimento dado.

Conclusión

En este artículo hemos visto cómo el SEC tiene una presencia masiva en el tracto gastrointestinal y cómo participa en la regulación de funciones importantes, desde la sensación de hambre hasta la absorción de nutrientes de los alimentos.

Actuar sobre uno de estos mecanismos mediante el uso de fitocannabinoides, fármacos similares a los cannabinoides, antagonistas o fármacos que interfieren con la biosíntesis o la degradación de los endocannabinoides, puede ser una estrategia eficaz en el tratamiento de numerosos trastornos gastrointestinales, desde trastornos funcionales hasta obesidad, desde inflamación crónica hasta trastornos de la motilidad.

Bibliografía

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22) Soria-Gómez E, Bellocchio L, Reguero L, et al. “The endocannabinoid system controls food intake via olfactory processes”. Nature Neuroscience 2014:17; 407–415.

23) Koch M, Varela L, Kim JG, et al. “Hypothalamic POMC neurons promote cannabinoid-induced feeding”. Nature. 2015 Mar 5;519(7541):45-50.

24) De Luca MA, Solinas M, Bimpisidis Z, et al. “Cannabinoid facilitation of behavioral and biochemical hedonic taste responses”. Neuropharmacology 2012;63(1):161-168