Propiedades antiinflamatorias y antinociceptivas de β-mirceno

Los terpenos son una clase diversa de aceites y compuestos orgánicos que se producen en muchas plantas como metabolitos secundarios, principalmente para fines de defensa, pero también para favorecer la polinización.

En la planta de cannabis, se ha identificado un gran número de terpenos (120).Atribuyen al aroma de cada una de las variedades de cannabis y se ha planteado la hipótesis de que la proporción de terpeno cambia intrínsecamente las propiedades de la planta de cannabis. (1)

Datos recientes indican que algunos de los terpenos encontrados en la planta de cannabis poseen actividades antiinflamatorias y analgésicas, adicional a los efectos de los fitocannabinoides clásicos, y pueden generar interacciones sinérgicas. (2)

En esta breve reseña vamos a examinar las últimas evidencias científicas que justifican el uso de mirceno, un terpeno de cannabis común, para el dolor y condiciones inflamatorias.

Qué es β-mirceno

β-mirceno es un monoterpeno acíclico comúnmente encontrado en la naturaleza (junto con otros terpenos) en el aceite esencial de limoncillo (Cymbopogon citratus), lúpulo (Humulus lupus), hierba luisa (Verbena officinalis), mango (Mangifera índica), tomillo (Thymus vulgaris), laurel (Laurus Nobilis) y Cannabis sativa.

La naturaleza volátil del mirceno dificulta su uso único y la industria de fragancias lo usa normalmente como intermediario para la producción de terpenos derivados. (3)

Ha sido ampliamente probado en cuanto a la seguridad, investigando la genotoxicidad del monoterpeno y evaluándolo mediante el ensayo de Salmonella/microsomas, demostrando que no es un compuesto mutagénico. (4)

Mirceno y analgésicos

En la medicina popular se ha usado β-mirceno ampliamente a lo largo de la historia como un analgésico.

Por lo general, la medicina tradicional ha usado aceites esenciales que contienen altos porcentajes de mirceno junto con una serie de otros terpenos.

En 1990, Rao y colegas ya demostraron los efectos antinoceptivos de mirceno como una sola molécula. Su estudio mostró que las inyecciones intraperitoneales (ip) de 10 y 20 mg/kg^-1 e inyecciones subcutáneas (sc) de 20 y 40 mg/kg^-1 de mirceno eran suficientes para inhibir significativamente la percepción del dolor en ratones tanto en la prueba estiramiento inducidas por ácido acético (analgesia periférica), así como en la prueba de la placa caliente (51,5 ⁺_- 0,5 C^o), que normalmente se usan para investigar la modulación del sistema nervioso central (SNC).

Se señaló que 1 mg/kg^-1 de naloxona (agonista inverso de receptores opioides, utilizado para revertir la sobredosis de opiáceos) y 2 mg/kg^-1 de yohimbina (antagonista de receptores adrenérgicos, utilizado para sedación) antagoniza los efectos beneficiosos del mirceno. El grupo sugirió que ahora en adelante los efectos analgésicos del mirceno "probablemente son mediados por la liberación de opioides endógenos estimulada por el adrenoceptor α2". (5)

Sin embargo, esta conclusión final ha sido objeto de controversia por otros estudios que informaron resultados diferentes.

Otro grupo probó los efectos neurocomportamentales de 1 g/kg^-1 de β-mirceno en ratas y ratones, llegando a la conclusión de que los efectos de tipo benzodiazepina tienen que ser excluidos y que una actividad directa en el sistema nervioso central es poco probable.

La evaluación de la actividad exploratoria, emocional y ansiolítica en roedores (con pruebas como laberinto elevado, evitación condicionada, espacios abiertos, etc.) demostró que el β-mirceno no provoca ningún comportamiento alterador de la mente. (6)

Por lo tanto, la hipótesis de Rao et al. de la activación de mirceno de opioides endógenos a través del α2-adrenoceptor (que, por lo tanto, modifica la actividad locomotriz y estados de ansiedad) es improbable, (7) pero uno puede especular que las acciones analgésicas del mirceno son mediadas a través de la liberación de péptidos opioides, endocannabinoides y citoquinas antiinflamatorias que actúan sobre los receptores opioides presentes en neuronas aferentes primarias para bloquear la transmisión del dolor.

Tal efecto mediado por opioides locales se limita a la periferia y, por lo tanto, no tiene los efectos sistémicos adversos de analgesia opiácea y de benzodiazepinas mediada centralmente. (8)

Además, como veremos a continuación, el β-mirceno muestra efectos antiinflamatorios significativos a través de la inhibición de las vías de ciclooxigenasa (COX), lo que se observa por el dolor disminuido con el tiempo.

Esta hipótesis parece ser respaldada en la literatura sobre este compuesto.

En 2008, el aceite esencial obtenido por las hojas de Eremanthus erythropappus brasileño ha sido probado por sus efectos antinociceptivos.

El aceite está compuesto por un gran número de terpenos, incluyendo un alto porcentaje de monoterpenos (39,12%) con actividad antiinflamatoria y antinociceptiva, entre los cuales el β-mirceno, (10,03%) estaba muy extendido. Los investigadores demostraron que la analgesia actuó tanto en la primera fase de dolor (agudo, mediado por el CNS) así como en la segunda fase (inflamatoria). (9)

Las reacciones de dolor en ratones fueron inducidas por estimulación química con la inyección de formalina en la pata, después de lo cual el grupo probó diferentes dosis de aceite esencial, mostrando que 400 mg/kg^-1 inhibió el lamido de la pata, que es un marcador para la disminución de la percepción del dolor.

A fin de investigar la naturaleza de estos resultados, el grupo de Sousa y sus colegas probó los efectos del aceite de E. erythropappus en la placa caliente (55 ± 1 °C). Dosis de 200 mg/kg^-1 y 400 mg/kg^-1 del aceite esencial solo indujo efectos antinociceptivos significativos cuando el fármaco se administró 30, 60 y 90 minutos antes de la prueba de la placa caliente, alcanzando efectos máximos con tratamiento previo 60 minutos antes de la prueba de la placa caliente.

La latencia de placa caliente demostró efectos mediados centralmente. (10)Sin embargo, cuando se administró un tratamiento previo de 1 mg/kg^-1 de naloxona (subcutánea), resultó en inhibición de la analgesia inducida por de morfina (5 mg kg^-1), pero no pudo evitar los efectos antinociceptivos inducidos por el aceite esencial. (9)

Estos resultados, en aparente discordancia con el mencionado estudio de Rao et al., pueden explicar la diferencia entre mirceno como molécula individual y mirceno dentro un fitocomplejo, que incluye varios otros terpenos (como en el aceite de E. erythropappus, que también expresa b-pineno, b-cariofileno y 30 más compuestos).

Es probable que los efectos analgésicos del β-mirceno actúen tanto central como periféricamente, pero que las interacciones sinérgicas con otros terpenos pueden prevenir la actividad mediada por opioides o impulsar acciones centrales derivadas de endocannabinoides.

Además, las acciones analgésicas y antiinflamatorias del mirceno pueden atribuirse a la reducción de la nocicepción periférica por inhibición de la liberación de prostaglandina.

También se demostró que el aceite de E. erythropappus inhibe el estiramiento abdominal inducido por ácido acético en ratones. Este mecanismo es controlado por la vía de COX y síntesis de prostaglandina, que fueron inhibidas por el aceite. (9)

Esta especulación se ajusta de acuerdo con otro estudio, que examina el efecto antiinflamatorio de la administración oral de té de limoncillo, así como del aceite esencial de las hojas de limoncillo en ratas tratadas con inyecciones subplantares de carragenano (irritante) y prostaglandina E₂ (PGE₂).

El mirceno fue el principal compuesto analgésico identificado y sus efectos periféricos eran realmente capaces de inhibir la hiperalgesia inducida por la PGE₂ en la prueba de la pata de la rata, así como contorsiones provocadas por iloprost en ratones. Sin embargo, la administración repetida del aceite esencial fracasó a causa de la tolerancia, que es una característica clave de los efectos analgésicos centrales de la morfina.

El estudio concluyó que el limoncillo usado como analgésico por la medicina popular en Brasil actuó a través de analgesia periférica, aunque algunos efectos sedantes de β-mirceno han sido reconocidos tanto por un estudio sobre preparados auxiliares del sueño, así como efectos barbitúricos incrementados por mirceno. (11,12,13)

Además de su propiedad analgésica única, el mirceno contenido en la planta de cannabis puede potenciar las propiedades antinociceptivas innatas de los cannabinoides. Parece que el monoterpeno disminuye la resistencia a través de la barrera hematoencefálica, mejorando la permeabilidad, de modo que el β-mirceno y muchas otras sustancias químicas (incluyendo el analgésico THC) pueden cruzar la barrera de manera más eficaz.

De hecho, β-mirceno se ha utilizado con éxito como un agente de permeación en un parche transdérmico, que administra los cannabinoides en el torrente sanguíneo. (14)

Además, se sugiere que los terpenos modulan la afinidad de THC para el receptor CB1, que contribuye a la mejora de los efectos analgésicos de los preparados de cannabis de toda la planta a través de moléculas individuales. (2,15)

Los receptores cannabinoides CB1 también se expresan en la materia gris periacueductal (PAG) y en la sustancia gelatinosa de la médula espinal, ambos sitios clave para la modulación de transmisión nociceptiva de las neuronas aferentes primarias. (16,17)

Mirceno e inflamación

Los efectos antiinflamatorios del mirceno han sido evaluados en varios estudios.

β-mirceno es el monoterpeno principal del aceite esencial de una planta mexicana de la especie Asteracee: Porophyllum Ruderale. Este aceite esencial fue administrado por vía oral a ratones sufriendo de pleuritis (inflamación del revestimiento del pulmón, pleura), inducido por inyección de zymosan y lipopolisacárido (LPS).

Los investigadores señalaron que el mirceno podría inhibir la inflamación inducida por LPS, incluyendo migración de la célula, que es una característica clave de la pleuresía y en general de la respuesta inflamatoria. Además, se constató que β-mirceno tiene actividad inmunorreguladora, inhibiendo la producción de óxido de nitrógeno (NO), así como de citoquinas interferon gamma (IFNγ) e interleucina-4 (IL-4), que normalmente se sobreproduce durante la inflamación de los pulmones (18,19).

Estos resultados fueron emparejados correspondientemente por otro grupo que examinó los efectos de mirceno en inflamación aguda en ratones, utilizando 200 y 400 mg/Kg ^-1 de aceite esencial de E. erythropappus en una pleuresía inducida por carragenano. Comprobaron que el monoterpeno inhibe efectivamente la movilización de las células, especialmente de leucocitos, y disminuye significativamente el volumen de exudado. (9)

Otras evidencias de las acciones antiinflamatorias de mirceno se registraron por el mismo grupo, que administró 200 y 400 mg/Kg ^-1 de aceite esencial de E. erythropappus en ratones que recibieron previamente inyecciones subplantares de carragenano (irritante). Edema de la pata es inducido típicamente por una superproducción de histamina, serotonina, bradiquinina y un número de prostaglandinas. Mediante la inhibición de las prostaglandinas, β-mirceno fue capaz de reducir el edema por 15,18%. (9)

Un aceite esencial coreano de las flores del Magnolia sieboldii proporcionó evidencia adicional de los efectos antiinflamatorios del mirceno de hidrocarburo .

Este aceite contiene 12,72% de mirceno, junto con otros 60 terpenos y fue capaz de inhibir totalmente la producción de NO y PGE2 por LPS en las células inmunológicas (macrófagos). (20)

La investigación se realizó combinando estos resultados en el aceite esencial de Distichoselinum tenuifolium, que es comúnmente utilizado en España para el tratamiento de infecciones de la piel y dermatitis. β-mirceno es el principal compuesto presente en el aceite (variando de planta a planta desde 47,7% a 84,6%). Se demostró que este aceite inhibe significativamente la producción de NO en los macrófagos sin afectar a la viabilidad celular, es decir, a dosis no citotóxicas. (21)

Conclusiones

β-mirceno es un compuesto natural con un perfil de seguridad excelente que podría mejorar significativamente las funciones inmunológicas, así como reducir la sensación de dolor en pacientes que sufren de dolor inflamatorio y crónico.

Dados los conocidos efectos antiinflamatorios y antinociceptivos de cannabis, es importante discernir las cualidades que permiten la sinergia correcta de terpeno para controlar diferentes trastornos como osteoartritis, dolor neuropático o dermatitis. (2,21,22)

Algunas cepas de cannabis más que otras contienen altos niveles de mirceno, generalmente aquellas con más efectos "sedantes" que, por el mundo del ocio, se llaman "plantas indica".

Aunque no se entiende totalmente el mecanismo de la función de mirceno todavía, su papel prometedor en el tratamiento de inflamación y dolor es evidente.

Una mejor comprensión de las interacciones de mirceno en la planta de cannabis y su efecto clínico en los seres humanos puede contribuir al desarrollo de genes de cannabis específicos para abordar de mejor manera trastornos inflamatorios.

Referencias:

1) Andre CM+, Hausman JF, Guerriero G (2016). "Cannabis sativa: The Plant of the Thousand and One Molecules".Front Plant Sci. 7: 19
2) Russo, E. (2011) Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. British Journal of Pharmacology 163: 1344-1364
3) Fahlbusch, K.-G.; Hammerschmidt, F.-J.; Panten, J.; Pickenhagen, W.; Schatkowski, D.; Bauer, K.; Garbe, D.; Surburg, H. (2002). "Flavors and Fragrances". Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Weinheim: Wiley-VCH.
4) Gomes-Carneiro MR, Viana ME, Felzenszwalb I, Paumgartten FJ. (2005) Evaluation of beta-myrcene, alpha-terpinene and (+)- and (-)-alpha-pinene in the Salmonella/microsome assay. Food and chemical toxicology 43.2 (2005): 247-252.
5) Rao, V. S. N., A. M. S. Menezes, and G. S. B. Viana. "Effect of myrcene on nociception in mice." Journal of pharmacy and pharmacology 42.12 (1990): 877-878.
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8) Hua, S., and Cabot, P. J. (2010). Mechanisms of peripheral immune-cell-mediated analgesia in inflammation: clinical and therapeutic implications. Trends Pharmacol. Sci.31, 427–433.
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10) N. Muhammad, "In-Vivo Models for Management of Pain," Pharmacology & Pharmacy, Vol. 5 No. 1, 2014, pp. 92-96
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