Le cannabis médical L’utilisation de la plante serait-elle plus avantageuse que l’usage de ses ingrédients séparément?

Récemment, la Commission de la santé et de la consommation du Congrès a approuvé la réglementation du cannabis médical en Espagne. Une initiative pionnière, tant dans la manière dont elle est menée que par le fait qu'elle permette de valoriser la réglementation de l'usage d'une plante et non d'un principe actif. L'une des questions les plus fréquemment posées sur le cannabis et son usage médical consiste à savoir s'il est préférable d'utiliser des médicaments fabriqués à partir des principes actifs de la plante ou de ses dérivés synthétiques, ou d'utiliser la plante elle-même.

Le cannabis est une plante herbacée annuelle et dioïque, c'est-à-dire que les fleurs femelles et mâles se trouvent sur des plantes distinctes. La partie de la plante utilisée à des fins thérapeutiques (et aussi récréatives) est la fleur femelle disposée en inflorescences à l'aisselle des feuilles. Les fleurs femelles sont protégées par des bractées (feuilles modifiées) dans lesquelles on aperçoit un grand nombre de poils. Les principes actifs se cachent dans ces poils, il s'agit de composés chimiques responsables de l'activité pharmacologique du cannabis (Flores-Sanchez et Verpoorte, 2008). D'un point de vue chimique, on dénote la présence de trois types de molécules : les cannabinoïdes, les terpènes et les flavonoïdes. Les cannabinoïdes, plus particulièrement le tétrahydrocannabinol (THC), ont été largement étudiés depuis 1964. Aux côtés du THC se trouvent entre autres les cannabinoïdes suivants : le cannabidiol (CBD), le cannabigérol (CBG), la cannabidivarine (CBDV) ou la tétrahydrocannabidivarine (THCV) (Russo, 2011). Ces composés se manifestent sous forme d'acides dans la plante. Ce n'est qu'après un chauffage ou une combustion qu'ils prennent la forme des composés susmentionnés, c'est-à-dire ceux qui produisent réellement une activité dans notre corps. La quantité et la concentration de chaque cannabinoïde diffèrent d'une variété à l'autre, mais comme l'effet psychotrope réside dans le THC, on remarque une hausse des concentrations de ce dernier dans les variétés consommées à des fins récréatives depuis 30 ans. Cette tendance se reflète-t-elle aussi dans le cannabis à usage médical? Une question à laquelle nous répondrons un peu plus loin.

Compte tenu de la nature multifactorielle des maladies, l'activation de différents récepteurs peut donc s'avérer nécessaire en vue d'obtenir un effet thérapeutique. Les plantes et leurs extraits, de par la complexité des mélanges de principes actifs, parviennent à atteindre cet objectif mieux qu'un composé synthétique unique, puisqu'une synergie entre les composants peut s'activer. (Whittle et collab., 2001).

La présence de plusieurs composés dans une même plante a conduit au développement d'un concept connu génériquement sous le nom « effet d'entourage » : l'effet d'entourage désigne la possibilité d'un effet synergique entre les différents composants (en l'occurrence les cannabinoïdes) dans la plante ce qui permet d'améliorer leur capacité thérapeutique en comparaison aux composants utilisés de manière isolée. Ce principe englobe à la fois les interactions cannabinoïde-cannabinoïde, cannabinoïde-terpénoïde ou cannabinoïde-phénol.

Combiner le THC et le CBD

L'effet pharmacologique du THC et du CBD a été largement étudié. En résumé, on peut affirmer que le THC démontre une activité psychoactive, anti-inflammatoire, anticancéreuse, analgésique, myorelaxante, neuro-antioxydante, antispasmodique et bronchodilatatrice. Le CBD, pour sa part, possède des propriétés anxiolytiques, antiémétiques, antipsychotiques, antiarthritiques, analgésiques, anti-inflammatoires, anticonvulsivantes et immunomodulatrices (Andre et collab., 2016). Jusqu'à présent, en Espagne, nous avons accès à seulement deux médicaments à base de cannabinoïdes, le premier étant un mélange de THC et de CBD utilisé pour traiter la spasticité et la douleur chez les patients atteints de la sclérose en plaques et pour traiter la douleur lorsque le patient ne répond pas aux opiacés; le second renfermant uniquement du CBD utilisé principalement pour traiter les convulsions et l'épilepsie chez les enfants, bien que son utilité dans le traitement de la douleur chronique soit actuellement à l'étude. Le grand avantage de ces médicaments repose sur la précision du contrôle des concentrations (et de la dose) de l'ingrédient actif administré au patient, un critère beaucoup plus difficilement atteignable lorsqu'on travaille avec la plante médicinale dans sa forme entière.

Malgré les effets thérapeutiques intéressants du THC, ceux-ci s'accompagnent inévitablement d'effets secondaires indésirables tels que les problèmes de mémoire, les déficits d'attention, les altérations cognitives, les troubles de coordination motrice, les psychoses (dont la schizophrénie), les tachycardies, l'hypertension ou encore la sécheresse buccale. Cependant, il a été prouvé qu'en combinat le THC et le CBD, des effets conjoints (synergiques et antagonistes) apparaissent; on les associe à l'effet d'entourage. C'est ce qui permettrait au CBD de réduire les effets indésirables du THC, tels que les symptômes psychotiques et les troubles cognitifs (Iseger et Bossong, 2015). Certaines études comme celle de Johnson et collaborateurs (Johnson et collab., 2010) ajoutent des données pertinentes à cet égard. Les auteurs ont réalisé un essai clinique dans lequel ils comparaient l'efficacité d'un extrait unique de THC (2,7 mg/100 µL) et d'un autre combinant THC et CBD (2,7 : 2,5 mg/100 µL) avec un placebo dans le traitement de la douleur chez 177 patients atteints d'un cancer de stade avancé. Les résultats révèlent une meilleure efficacité et une plus grande tolérance pour le mélange des deux cannabinoïdes par rapport au THC ou au placebo seul. Ces résultats et d'autres témoignent d'un effet synergique entre les deux composants ce qui permettrait d'améliorer l'effet thérapeutique en utilisant des doses inférieures à celles requises lorsque les principes actifs sont administrés séparément, et donc avec une moindre incidence d'effets secondaires. À la lumière de ces données, on pourrait extrapoler que, de la même manière, l'utilisation de la plante comme remède thérapeutique, grâce à l'apport des deux composants (et bien d'autres), se traduirait par une diminution des effets secondaires et donc par une plus grande acceptation du traitement par le patient (Wagner et Ulrich-Merzenich, 2009). En ce sens, comme cela a été mentionné, le CBD aiderait à réduire les effets secondaires du THC tels que l'anxiété, la sédation, les déficits cognitifs, les troubles de mémoire ou l'appétit.

Le ratio optimal de CBD et de THC présent dans la plante ou dans le médicament varie selon la pathologie à étudier et même selon les patients. Cela dit, les concentrations de THC nécessaires dans le cannabis médicinal (<10 %) sont généralement inférieures à celles du cannabis à usage récréatif (<15 %) (Romero-Sandoval et collab., 2017; Wilsey et collab., 2013). En plus de réduire les effets secondaires, la combinaison des deux principes actifs améliore également le degré de tolérance. Plusieurs études soutiennent que le CBD et potentiellement d'autres cannabinoïdes présents dans la plante peuvent agir en synergie avec le THC par le renforcement des effets bénéfiques, l'amélioration de la capacité thérapeutique (avec un effet multicible), la réduction des effets indésirables, l'amélioration de certains aspects pharmacocinétiques tels que le la solubilité ou la biodisponibilité de ses composants, ou l'amélioration de son métabolisme (Klein et collab., 2011; Russo et Guy, 2006).

Qu'en est-il des terpènes?

Comme mentionné précédemment, les effets des cannabinoïdes de manière isolé ou synergique ont été étudiés. La littérature sur le sujet est abondante. Cependant, en plus de la concentration de THC ou de CBD, certains patients ont exprimé une préférence pour des variétés avec des concentrations spécifiques de certains terpènes. Les terpènes sont des molécules qui s'accumulent également dans les poils glandulaires des bractées des fleurs femelles et qui, fondamentalement, procurent l'arôme et la saveur à cette plante. Éléments fondamentaux de l'huile essentielle de cannabis, une centaine de ces composants ont été identifiés dans la plante (Brenneisen, 2007). La question qui se pose est de savoir si la préférence de certains patients n'est influencée que par ces caractéristiques organoleptiques de la plante ou s'il existe réellement un certain type de bénéfice thérapeutique associé à la présence de ces molécules, tant en quantité qu'en variété. Aujourd'hui, nous savons que ces composants ont également une activité pharmacologique et qu'avec les cannabinoïdes, ils constituent les principaux métabolites secondaires du cannabis, sans oublier les phénols, dont nous parlerons plus tard. Parmi les monoterpènes et sesquiterpènes les plus abondants, notons : le limonène, l'α terpinéol, le camphène, le linalol, le camphre, l'α pinène, le β pinène, le β caryophyllée ou encore le myrcène (Fischedick et collab., 2010). Ces composants ne sont pas exclusifs au cannabis, on en trouve également dans l'huile essentielle d'autres plantes. Le potentiel pharmacologique a été analysé au travers d'études précliniques et cliniques, soit avec des terpènes isolés, soit au travers d'huiles essentielles, renfermant des concentrations élevées d'un de ces composants. Par exemple, dans des études menées sur des animaux de laboratoire, le limonène a montré des effets anxiolytiques, analgésiques, anti-inflammatoires et antidépresseurs. Cette molécule contribue à la relaxation musculaire et aide à l'endormissement (Baron et collab., 2018). Le β pinène a augmenté la motilité gastro-intestinale, tandis qu'on qualifie l'α pinène d'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, il pourrait donc améliorer la mémoire. Le linalol a démontré une activité analgésique, anticonvulsivante et anxiolytique, tandis que le myrcène révélait des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et anxiolytiques. De plus, le β caryophyllée qui se lie aux récepteurs CB2 possède une activité anti-inflammatoire et agit comme protecteur gastrique (Andre et collab., 2016). Par conséquent, les terpènes présentent une multitude d'actions pharmacologiques et, comme il existe une grande variété de ces composants dans le cannabis, il ne peut être exclu que l'effet d'entourage susmentionné, lié à la synergie ou à l'antagonisme des cannabinoïdes et des terpènes, puisse expliquer un effet pharmacologique multicible. Par ailleurs, les terpènes peuvent également affecter certains aspects pharmacocinétiques du THC, tels que l'amélioration de sa biodisponibilité (la quantité de substance qui atteint la circulation systémique) par une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (Smith, 2015), la modulation de l'affinité du THC pour le récepteur CB1 et l'interaction avec les récepteurs de certains neurotransmetteurs, ce qui pourrait expliquer comment les terpènes modulent les effets analgésiques et psychotiques induits par les cannabinoïdes (McPartland et Russo, 2001; Russo, 2011).

Sans oublier les phénols

Concernant les composés phénoliques, on peut mettre en évidence la présence de différents flavonoïdes, notamment les flavones et les flavonols, comme l'apigénine, la lutéoline, le kaempférol ou la quercétine, que l'on trouve aussi bien libres que sous forme d'hétérosides. De plus, il existe deux flavones exclusives à cette plante : les cannflavines A et B. Les lignanes et les stilbènes sont d'autres phénols présents dans le cannabis. Les phénols en général sont des composés antioxydants qui aident à prévenir de nombreuses pathologies telles que les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives ou le cancer (Andre et collab., 2010, 2016). Ces types de molécules sont non seulement capables de capter les radicaux libres, en particulier les espèces réactives de l'oxygène, mais également de moduler les niveaux d'enzymes antioxydantes cellulaires (Halliwell et collab., 2005). Ainsi, l'apigénine est anxiolytique, et combinée à d'autres flavonoïdes présents dans le cannabis, elle montre un léger effet œstrogénique, tandis que, la cannflavine A est un puissant inhibiteur de la prostaglandine E2 ainsi que de la cyclo-oxygénase et de la lipoxygénase, pouvant produire ainsi un effet anti-inflammatoire intéressant (McPartland et Russo, 2001).

Interactions des cannabinoïdes avec les autres composants de la plante

Rares sont les preuves scientifiques des interactions cannabinoïdes-terpénoïdes. Les informations proviennent principalement de dispensaires qui vantent les vertus de variétés chimiques brevetées de cannabis, ou de chimiovars. Cependant, comme nous l'avons vu plus haut, certains terpénoïdes ont des effets physiologiques intrinsèques, l'idée d'un effet combiné n'est donc pas à écarter. Dans une enquête menée auprès d'environ 2 000 patients utilisant du cannabis médical, les personnes souffrant de migraine préféraient les souches avec des concentrations plus élevées de β caryophyllée et de myrcène. Cela pourrait refléter la manière dont les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques documentées du β caryophyllée et du β myrcène pourraient être associées aux puissantes propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et antiémétiques du THC (Baron et collab., 2018). Cependant, une fois de plus, les résultats sont contradictoires, car dans les enquêtes menées pour analyser la contribution des terpènes et des cannabinoïdes dans l'analgésie générée par le cannabis chez des rats auxquels on a administré par voie intrapéritonéale un extrait de cannabis avec et sans terpènes, terpènes isolés et Δ9-tétrahydrocannabinol (THC), aucune différence n'a été relevée entre les rats traités avec l'extrait complet et l'extrait sans terpène, en plus de n'avoir observé aucune activité avec l'extrait contenant que des terpènes (Harris et collab., 2019).

Selon des études menées par Santiago et collaborateurs (Santiago et collab., 2019) sur des cultures de cellules murines transfectées avec des récepteurs cannabinoïdes, aucun des principaux terpènes du cannabis n'est parvenu à modifier l'interaction entre le THC et les récepteurs CB1 ou CB2. Cela n'exclut pas la possibilité de l'existence de l'effet d'entourage, puisque cette interaction pourrait se produire par d'autres voies, comme agir sur d'autres protéines, affecter le métabolisme et la distribution des cannabinoïdes, interagir avec des récepteurs couplés aux protéines G, ou avec des canaux ioniques activés par ligand, entre autres. Il existe de nombreuses autres façons dont ces molécules pourraient interagir avec les cannabinoïdes pour influencer les résultats subjectifs et thérapeutiques globaux dans l'administration du cannabis. La préférence nette que démontrent certains consommateurs pour certaines souches de cannabis pourrait être justifiée par l'effet d'entourage. Cependant, ce sont des expériences personnelles et nous avons besoin de preuves scientifiques.

Les chercheurs s'accordent à dire que le THC est le composé ayant la plus grande valeur thérapeutique, mais l'utilisation de la plante dans son ensemble peut être tout aussi précieuse. D'autres études sont nécessaires, car, nous ignorons à quelle concentration les terpènes atteignent le système nerveux central et le cerveau lorsque le cannabis est consommé. Il faudra analyser différents types de cannabis, avec des concentrations de terpènes et de phénols variées, car, pour la plupart, l'effet de la somme est étudié en administrant simultanément divers composés préalablement isolés. Il est difficile de trouver des ouvrages dans lesquels une analyse pharmacologique de différents types de cannabis converge avec une analyse phytochimique exhaustive des échantillons utilisés, ce qui complique l'extrapolation à l'usage que les consommateurs en font habituellement.

Les effets du cannabis médical varient-ils en fonction des variétés modifiées (« cultivars ») et du mode de consommation?

Les plantes de cannabis à partir desquelles les différentes préparations de cannabis médical sont obtenues peuvent présenter des proportions de cannabinoïdes, de terpènes ou de phénols très différentes. La composition finale peut dépendre fortement des conditions de traitement, comme le taux d'évaporation de certains composants au cours de ces étapes. De nombreuses préparations de cannabis médical disponibles, en particulier les huiles, présentent des quantités de terpènes (en particulier de monoterpènes) inférieures au contenu de la plante (Eyal et collab. 2022), alors que cette quantité est maintenue dans une plus grande mesure lorsque le cannabis est fumé (Raz et collab., 2022). Ceci pourrait expliquer les préférences de certains consommateurs pour le cannabis à fumer ou à vapoter plutôt que sous forme d'huile (https://newfrontierdata.com/cannabis-consumers-in-america-2022/).

À cela, il faut ajouter que, compte tenu de la situation juridique existante, les consommateurs (médicaux ou non) ne comptent généralement pas sur une source unique d'approvisionnement, ce qui fait en sorte qu'on parvient plus difficilement à reproduire les effets.

Les modes de consommation influencent également la disponibilité des différents composés; par exemple, si le cannabis est vapoté, les terpènes sont inhalés avant les cannabinoïdes (Eyal et collab. 2022), bien que l'impact que ces différences d'absorption puissent avoir sur l'effet pharmacologique soit encore inconnu.

En revanche, dans la plupart des études, la composition des différentes préparations de la plante n'est pas détaillée, on se contente d'inscrire « extrait de cannabis » ou « huile de cannabis », ce qui ne permet pas de connaître les concentrations des différents composants. Les divers modes de transformation et de consommation rendent extrêmement difficile de connaître, et encore plus de prévoir, l'importance de l'effet des composants de la plante sur l'effet final du cannabis médical. Pour toutes ces raisons, on pourrait affirmer qu'il n'existe pas un seul effet d'entourage, il y en aurait plutôt une quantité infinie, selon les proportions des différents composés et leur présence, mais aussi en fonction des différents modes de consommation.

En résumé, l'utilisation de la plante de cannabis permet l'action conjointe de plusieurs de ses composants, ce qui pourrait révéler des effets bénéfiques qui n'ont pas encore été prouvés scientifiquement. La culture de variétés spécifiques dans des conditions contrôlées (humidité, température, sol, heures d'ensoleillement, etc.), ainsi que des systèmes standardisés d'extraction, de purification, etc., permettraient également d'obtenir des produits avec des concentrations stables des différents composants. Ainsi, des compositions connues et contrôlées de terpènes, phénols, THC, CBD et autres cannabinoïdes, dans leur ensemble, nous donneraient l'opportunité de formuler des médicaments plus efficaces qui s'adaptent de manière personnalisée aux besoins de chaque patient. Sans aucun doute, profiter à bon escient de l'effet d'entourage augmenterait la valeur pharmaceutique du cannabis et justifierait l'utilisation de la plante plutôt que l'utilisation de ses composants isolés.

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