Dolore e cannabis, evidenza o esperienza?

Riconosciuto come una malattia cronica nell'ultimo catalogo internazionale delle malattie dell'OMS (https://icd.who.int/), il dolore può essere definito come primario o secondario, il che significa che può essere la conseguenza di un'alterazione fisiologica dimostrata (secondario) o avere un'origine indeterminata (primario). Tuttavia, che sia primario o secondario, c'è una crescente certezza che il dolore, in particolare il dolore cronico, è una malattia, e come tale dovrebbe essere trattato in sé, continuando ovviamente a trattare la patologia che lo ha causato.

L'approccio al dolore cronico non è facile. E non può esserlo. Si tratta di una malattia in cui convergono fattori non solo fisiologici ma anche psicologici. Anche i fattori economici, sociali e culturali giocano un ruolo. Tutto ciò significa che se tutti questi fattori non vengono affrontati simultaneamente, è molto probabile (quasi certo) che il risultato finale lascerà molto a desiderare. Ma non sarà facile. Non siamo preparati per questo, non abbiamo l'abitudine, né la strategia, né gli strumenti necessari per affrontare il dolore da tutte queste diverse prospettive.

Per comprendere la complessità dell'approccio e del trattamento del dolore, dobbiamo rivedere brevemente il sistema nocicettivo e i cambiamenti fisiopatologici che si verificano come conseguenza di uno stimolo nocicettivo per un lungo periodo di tempo. Distinguere tra dolore e nocicezione è molto importante quando si tratta di capire la nostra capacità di modulare il dolore da un punto di vista farmacologico.

Il sistema nocicettivo e il dolore

La presenza di uno stimolo nocicettivo ci dice che qualcosa non funziona bene. Quel qualcosa può essere esterno (come una puntura, una bruciatura) o interno (per esempio una frattura, un'infezione). In entrambi i casi, il corpo ha un sistema altamente specializzato che rileva, trasmette e modula (in qualche misura) queste informazioni, avvisando di uno stimolo potenzialmente dannoso; questo è il sistema nocicettivo. È composto da neuroni che inviano il messaggio al midollo spinale e, da lì, al cervello. Nel cervello si identificano la posizione e l'intensità dello stimolo, esso acquisisce le sue componenti emotive e, quando raggiunge la corteccia prefrontale, l'informazione viene interpretata e diventa dolore (Goicoechea e Martín, 2006).

Esistono sistemi endogeni di controllo del dolore: neuroni che sono capaci di modulare la trasmissione del segnale nocicettivo per diminuire l'intensità del messaggio che arriva al cervello. Questi sistemi si trovano nel midollo spinale. Alcuni fanno parte di circuiti spinali locali, ma, in altri casi, sono percorsi che si generano nel cervello, neuroni che scendono fino al midollo spinale per bloccare la comunicazione nocicettiva (D'Mello e Dickenson, 2008). Queste vie discendenti non possono essere attivate volontariamente, ma possono essere stimolate per esempio da un moderato esercizio fisico, da aspettative positive e da un allenamento psicologico.

Il sistema nocicettivo segnala qualsiasi situazione che può essere dannosa e pericolosa per l'integrità dell'individuo, per questo motivo provoca una risposta sgradevole, in modo che un animale o una persona possa scappare, fuggire dalla situazione e proteggersi; o evitare certi comportamenti in futuro. Esso crea anche un ricordo per evitare che la persona si metta di nuovo in quella stessa situazione; dolore e memoria vanno sempre di pari passo, nel bene e nel male (Fairhurst et al., 2012; Ji et al., 2003).

Il dolore è come un allarme. I sistemi di sollievo dal dolore non sono mai (o quasi mai) efficaci al 100%, perché il mantenimento del dolore è essenziale per la nostra sopravvivenza; ci ricorda che c'è qualcosa che dobbiamo evitare o combattere. Inoltre, se il segnale di allarme non si spegne, tutto si concentrerà sull'amplificazione dell'attivazione del sistema nocicettivo, esagerando l'informazione e amplificando la sua trasmissione, per aumentare ulteriormente l'allarme (Basbaum et al. 2009).

È allora che si verifica una serie di cambiamenti che trasformano il dolore in una malattia in sé, in un processo che si evolve indipendentemente dalla causa in cui ha avuto origine, con come obiettivo finale quello di aumentare la quantità di informazioni che raggiunge il cervello, dove viene interpretato nella corteccia prefrontale.

Quando il dolore diventa cronico, il sistema nocicettivo si modifica completamente: le vie (neuroni) responsabili della trasmissione degli stimoli nocicettivi aumentano la loro efficacia, e i sistemi endogeni responsabili del controllo di queste informazioni diventano meno efficienti (Ji et al., 2018). E le emozioni generate nel sistema limbico sono esagerate, amplificando l'intero sistema (McCarberg e Peppin, 2019). I pazienti con dolore cronico non sperimentano il loro dolore, o il loro ambiente, nello stesso modo, il che naturalmente cambia la loro vita in modo significativo.

Pertanto, l'approccio farmacologico al dolore deve prendere in considerazione l'intera complessità del dolore cronico e adattarsi alle sue caratteristiche (tipo di dolore, durata, localizzazione, ecc.). Per questo possiamo usare farmaci analgesici antinfiammatori, paracetamolo, oppioidi, antidepressivi (qui non usati per trattare la depressione, ma per migliorare i sistemi modulatori verso il basso) e neuromodulatori (Schug & Goddard, 2014).

La scelta della terapia farmacologica deve essere personalizzata e adattata al tipo di dolore e alle caratteristiche dei farmaci, ma naturalmente anche al paziente. Gli effetti benefici del trattamento del dolore possono essere il risultato del suo effetto sulle vie nocicettive (effetti periferici), o sulla percezione che il paziente ha di questi stimoli, su come affronta l'esperienza del dolore (effetti centrali).

Il sistema endocannabinoide e il dolore

Il sistema endocannabinoide è un sistema neurotrasmettitore inibitorio. Questo significa che è composto da sostanze che interagiscono con recettori in grado di diminuire l'attività dei neuroni. Si tratta di sostanze (come l'anandamide, il diacil-glicerolo) che vengono generate "su richiesta" e diminuiscono l'attività neuronale (Gómez-Ruiz et al., 2007).

Il sistema endocannabinoide è presente in tutto il sistema nocicettivo: ci sono recettori cannabinoidi CB1 sui nocicettori e sui neuroni spinali e cerebrali. Per questo, fin dalla sua scoperta a metà del secolo scorso, si è cercato di stimolare farmacologicamente questo sistema per ridurre la trasmissione (nocicettori) e l'interpretazione (cervello) del dolore (Martín Fontelles e Goicoechea García, 2008).

Oltre ad essere presenti nei neuroni nocicettivi, troviamo recettori dei cannabinoidi (CB2) nelle cellule del sistema immunitario (Bie et al., 2018). Queste cellule, che si attivano quando rilevano un danno o un pericolo e che provocano una risposta infiammatoria, generalmente creano una maggiore risposta nocicettiva (perché stimolano i recettori situati nei nocicettori, sempre con lo 'scopo' di associare il danno e il dolore, per generare una memoria che ricordi di evitare danno). E c'è anche il sistema neuroimmunitario, le cellule gliali (microglia e astrociti) dove sono presenti anche i recettori CB2 dei cannabinoidi e che sono responsabili, nel sistema nervoso centrale, della neuroinfiammazione che contribuisce alla cronicizzazione del dolore (Wang, 2019 ).

Fin dall'inizio, l'uso di agonisti cannabinoidi in animali da laboratorio ha dimostrato che l'attivazione del sistema endocannabinoide produceva effetti analgesici (antinocicettivi, per essere più precisi) (Lynch, 2005). Gli animali trattati con questi farmaci hanno mostrato un'alta soglia di risposta al dolore, il che significa che hanno impiegato più tempo per rispondere al dolore. Questo è stato verificato in diversi modelli di dolore animale (acuto e cronico, nocicettivo e neuropatico) (Pascual et al., 2005; Burgos et al., 2010). Fin dall'inizio, si è anche scoperto che la stimolazione del sistema endocannabinoide causava effetti psicoattivi (effetti sul cervello), identificati come quelli indotti dall'uso ricreativo della cannabis (Fride et al., 2006).

Sono proprio questi effetti sul cervello che hanno posto un problema nello sviluppo di farmaci cannabinoidi per il trattamento del dolore. Il trattamento del dolore cronico comporta l'uso continuo di farmaci per cercare di condurre una vita "normale" il più possibile, quindi gli effetti psicoattivi possono essere un problema molto rilevante quando si usano questi farmaci in pazienti cronici.

Tuttavia, c'è un'interessante possibilità di modulare farmacologicamente il sistema endocannabinoide senza causare effetti psicoattivi, colpendo i recettori CB2 situati nel sistema immunitario e nelle cellule gliali del midollo spinale. Queste cellule pro-infiammatorie che contribuiscono anche al dolore cronico possono essere efficacemente inibite con agonisti del recettore CB2 (Beltramo, 2009).

Anche se, ad oggi, nessun agonista cannabinoide sintetico ha dimostrato di essere un analgesico altamente efficace, almeno a livello clinico, c'è molto interesse nello sviluppo di agonisti cannabinoidi selettivi che possano fornire un buon risultato analgesico con pochi effetti collaterali, perché colpiscono selettivamente i recettori CB2 o i recettori CB1, senza avere accesso al sistema nervoso centrale (Cumella et al., 2012; Mulpuri et al., 2018).

Cannabis e dolore

Uno dei primi usi medicinali della canapa fu il trattamento del dolore. E lo è ancora. Uno dei primi usi raccomandati per la cannabis medicinale è il trattamento del dolore, anche se c'è ancora qualche controversia, almeno in alcune aree, sulla sua efficacia come trattamento analgesico.

L'uso della pianta nel trattamento del dolore si è diffuso negli ultimi anni. Ci sono numerose forme di consumo (fumo, inalazione, ingestione, applicazione topica sotto forma di crema) e una varietà di piante sono utilizzate con diverse concentrazioni di principi attivi. (Grant et al., 2012). Questo rende estremamente difficile essere certi di come la cannabis agisce sul dolore, per differenziare se agisce effettivamente sulla percezione del dolore stesso, o nel modo in cui una persona percepisce e interpreta qualsiasi sensazione esterna.

Il metodo che ci permette di verificare se una medicina, un trattamento o una tecnica sono efficaci nel trattamento di una patologia, è chiamato studio clinico. L'evidenza clinica supportata statisticamente non è la stessa cosa dell'esperienza clinica basata sull'uso e sul trattamento quotidiano. L'esperienza clinica dovrebbe costituire la base per le ipotesi di lavoro che vengono sviluppate in uno studio clinico. Questo è un passo necessario per confermare che l'osservazione può essere applicata a un gruppo molto più ampio di pazienti, e per permettere lo sviluppo di trattamenti con un ampio uso terapeutico e pochi (o accettabili) effetti collaterali.

Anche se la situazione sta cambiando rapidamente, non ci sono molti (almeno non abbastanza) studi clinici ben progettati che ci permettano di analizzare il reale effetto della cannabis nella gestione dei diversi tipi di dolore. Come già detto, le differenze nelle formulazioni, il tipo di paziente, la durata del trattamento e altri fattori e variabili (per esempio, non è lo stesso valutare solo l'intensità soggettiva del dolore o anche la qualità della vita), rendono molto difficile trarre conclusioni universali (Whiting et al, 2015; Schrot et al., 2016).

Non stiamo conducendo una revisione di ogni studio pubblicato finora; quelli considerati più utili o rilevanti sono inclusi nella bibliografia. Tuttavia, possiamo proporre una serie di conclusioni.

Non ci sono prove sufficienti per usare la cannabis in situazioni di dolore acuto, anche se studi di bassa qualità hanno indicato che i suoi effetti analgesici sono superiori al placebo (Gazendam et al., 2020). Un numero maggiore di studi è stato pubblicato sul dolore cronico e le loro conclusioni indicano che la cannabis può essere utilizzata in quelle situazioni in cui non sono stati raggiunti risultati soddisfacenti con altri trattamenti per i quali è disponibile più evidenza (First et al., 2020, Fisher et al., 2019). È più efficace di un placebo, ma non è possibile trascurare la frequenza e le caratteristiche degli effetti collaterali, anche se di solito non sono gravi. Gli effetti collaterali frequenti includono: sedazione, confusione e disorientamento, tra gli altri. Uno dei dolori che causa più sofferenza nei pazienti è il dolore neuropatico o dolore nervoso, che è difficile da trattare a causa della complessità della sua fisiopatologia. In questo tipo di dolore, la cannabis produce un effetto analgesico moderato, con effetti collaterali che possono essere tollerati nella maggior parte dei casi, a seconda della gravità della patologia (Mücke et al, 2018). Nel dolore da cancro, come in altri dolori, l'efficacia è moderata e ancora contestata (Meng et al., 2020), anche se il suo uso può essere vantaggioso perché può anche ridurre alcuni degli effetti collaterali del trattamento con la chemioterapia, come nausea e vomito (Chung et al., 2020).

I paesi in cui la cannabis terapeutica è già utilizzata per il trattamento del dolore ne propongono l'uso in pazienti accuratamente selezionati, sempre sotto stretto controllo medico e con un'adeguata conoscenza dell'origine del prodotto utilizzato (Ko et al., 2016).

In conclusione, c'è chiaramente un "vuoto" che può essere riempito dall'uso della cannabis e dei cannabinoidi nel trattamento del dolore cronico, in situazioni in cui il dolore non viene ridotto con altri farmaci o gli effetti collaterali di questi farmaci sono inaccettabili per il paziente. L'efficacia dipende molto dal paziente, dalla patologia e dal prodotto utilizzato. In questo momento non è possibile trarre conclusioni generali. Gli effetti collaterali, anche se generalmente non sono gravi, non sono rari e colpiscono la sfera cognitiva. Questi richiedono più studi, attentamente progettati, che non solo confrontino l'uso con il placebo ma anche con altri trattamenti per definire meglio un ambito più preciso per il suo utilizzo (Moore et al., 2020).

TIPO DI DOLORE	Risultati	CONCLUSIONI
Dolore acuto	Non ci sono prove sufficienti che i suoi effetti analgesici siano superiori al placebo. Gli effetti collaterali possono essere significativi.	L'uso non è raccomandato per questo tipo di dolore.
Dolore neuropatico (dolore ai nervi)	Effetto analgesico moderato con effetti collaterali tollerabili nella maggior parte dei casi.	Può essere usato quando altri trattamenti non sono efficaci (terza/quarta linea).
Dolore oncologico (dolore da cancro)	Effetto analgesico moderato, oltre a un effetto antiemetico rilevante (riduce la nausea e il vomito) per questo tipo di dolore.	Per i pazienti che sono resistenti ad altri trattamenti.
Dolore cronico (non oncologico, non neuropatico)	Poche evidenze e spesso risultati uguali al placebo.	L'utilizzo non è raccomandato.

 

Nocicezione, sistema nocicettivo	Questo sistema è responsabile della trasmissione di uno stimolo potenzialmente dannoso dalla periferia ai centri superiori del sistema nervoso centrale.
Nocicettori	Neuroni (cellule nervose) responsabili del rilevamento di stimoli nocivi e della loro trasmissione al midollo spinale.
Recettore	Una proteina o una serie di proteine, generalmente situata sulla superficie della cellula, che serve ad attivare il nocicettore in risposta a vari stimoli potenzialmente dannosi.
Midollo spinale	La struttura che produce l'integrazione (e la modulazione) di tutte le informazioni provenienti dalla periferia
Corteccia somatosensoriale	Sistema nervoso situato nel cervello che è responsabile dell'identificazione della posizione e dell'intensità dello stimolo nocicettivo proveniente dalla periferia.
Sistema limbico	Sistema nervoso situato nel cervello responsabile della generazione di emozioni associate a stimoli periferici (possono essere nocicettivi o meno).
Corteccia prefrontale	Sistema nervoso dove si integrano tutte le informazioni delle diverse strutture cerebrali e dove si genera il dolore.
Sistema immunitario	Sistema di difesa formato da diverse cellule (come linfociti, mastociti, macrofagi) che utilizza una risposta infiammatoria per rispondere a un attacco o un danno (sia esterno che interno).
Sistema neuroimmunitario	Cellule note come glia o cellule gliali (come astrociti, microglia) che, stimolate dai neuroni del sistema nervoso centrale, possono rilasciare sostanze pro-infiammatorie che contribuiscono alla cronicizzazione del dolore.
Neurotrasmettitore	Sostanza generata da un neurone che può legarsi a recettori situati in altri neuroni per modulare la loro attività. Questi possono essere eccitatori (se aumentano l'attività dei neuroni) o inibitori (se ne diminuiscono l'attività).
Agonista	Sostanza (naturale o sintetica) in grado di legarsi a un recettore e di stimolarlo, provocando una risposta nella cellula.
Dolore nocicettivo	Dolore, che può essere muscolare, osseo o viscerale, causato dall'esistenza di uno stimolo periferico dannoso identificabile.
Dolore neuropatico	Dolore causato dall'esistenza di una lesione nel sistema nervoso somatosensoriale, che è responsabile della trasmissione e della regolazione delle sensazioni (dolore, ma anche tatto, temperatura e altre).

 

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