La strada per arrivare al 2023 è stata lunga, ma siamo riusciti a trasformare un rapporto ancestrale con la Cannabis sativa L. in una scienza articolata e documentata.
Dagli anni 40, quando sono stati isolati i primi cannabinoidi, (1) c'è stato un progresso lento e costante.
Innanzitutto la determinazione della struttura del THC e del CBD negli anni '70 (2)(3)(4), e alla fine degli anni '80 la scoperta e la codifica del sistema endocannabinoide, perfezionata all'inizio degli anni '90 (5)(6). Oggi stiamo definitivamente abbandonando gli anni bui del proibizionismo governativo per entrare in un'era di trasparenza e conoscenza.
Fig.1 Cronologia dei progressi chiave nella comprensione dei cannabinoidi
Oggi siamo in grado di comprendere il sistema cannabinoide in modo molto dettagliato.
Conosciamo la struttura, la distribuzione e, in parte, il ruolo dei recettori CB1 e CB2 (7) e possiamo produrre e testare un numero interminabile di composti in grado di legarsi ad essi e/o attivarli.
I cannabinoidi sintetici e i composti cannabimimetici sono stati ampiamente testati negli ultimi 15 anni, e la loro tossicità è stata riportata a livello globale.(8)
Qualcuno potrebbe ricordare il caso di ¨Spice¨ e ¨K2¨: miscele di erbe commercializzate nell'UE e negli USA alla fine del primo decennio di questo secolo. La miscela Spice, che non conteneva Cannabis Sativa L., era dopata con una vasta gamma di composti sintetici come CP 47,497, HU-210 e JWH-018.
Fig.2 Alcuni dei composti psicoattivi isolati in Spice e in altre miscele sintetiche
Questi composti hanno caratteristiche che superano quelle del THC e possono generare effetti psichedelici di lunga durata. Il consumo di miscele come Spice genera dipendenze problematiche, peggiori della comune astinenza da THC, con persistenti problemi psichiatrici e nervosi. (9)
Così, tra il 2009 e il 2012, la maggior parte dei paesi dell'UE e gli Stati Uniti hanno approvato leggi per limitare o vietare i cannabinoidi sintetici e, al giorno d'oggi, le miscele simili a Spice sono disponibili solo sui mercati digitali.
La messa al bando di Spice ha messo in luce una debolezza del sistema internazionale: i cannabinoidi possono essere vietati singolarmente, ma è quasi impossibile generalizzare le loro strutture (esistono almeno 5 gruppi di composti cannabimimetici) e impedire la sintesi di nuovi composti che interagiscano con CB1 e CB2.
Nel frattempo i mercati si sono evoluti, ma nel 2022 la situazione ha iniziato a ripetersi.
CHE COS'È L'HHC?
L'HHC - esaidrocannabinolo - è un fitocannabinoide raro, isolato e caratterizzato per la prima volta negli anni '40 (1).
Oltre all'estrazione ed alla concentrazione dell'HHC negli estratti di cannabinoidi, l'HHC viene prodotto tramite idrogenazione diretta degli isomeri del THC (Δ8-Δ9-Δ10) che convergono in un'unico racemo.
La differenza tra HHC e THC in termini di formula di base è minima, ma l'aggiunta di una molecola di idrogeno (2 atomi) elimina l'insaturazione sull'anello secondario, creando una struttura più flessibile.
Fig.3 L'HHC e alcuni derivati comuni a confronto con il THCA
L'idrogenazione in sé è stata codificata in numerosi brevetti e documenti (10)(11) e si basa sulle proprietà catalitiche dei metalli ricchi di elettroni, in grado di effettuare ossidazioni e riduzioni reversibilli.
Nelle giuste condizioni, i composti di Ni, Pt, Pd ecc. possono rompere il legame H-H della molecola di diidrogeno (addizione ossidativa), legarsi al substrato (nel nostro caso un isomero del THC), trasferire gli atomi di idrogeno sul substrato legato e staccarsi tramite eliminazione riduttiva.
A seconda della purezza della miscela di reazione (immaginiamo una miscela di isomeri di THC) e della selezione del catalizzatore specifico (PtO2 e Pt/C), la reazione procede generando in modo pulito un racemo di enantiomeri: 9R e 9S HHC.
il 9R-HHC e il 9S-HHC hanno la stessa identica struttura di base, che differisce solo per l'orientamento nello spazio(conformazione) di un gruppo metilico sull'anello secondario.
L'assenza del doppio legame tipico del THC conferisce all'HHC una maggiore stabilità nei confronti dei raggi UV e delle reazioni ossidative, aumentandone i tempi di conservazione e consentendo trattamenti di purificazione più aggressivi.
I campioni etichettati con HHC, analizzati in tutto il mondo, hanno rivelato contenere non solo enantiomeri di HHC, ma anche alcuni derivati e alternative dell'HHC come l'acido esaidrocannabinolo HHCA (lo stesso che il THCA per il THC), l'acetato di esaidrocannabinolo HHCO (lo stesso che THCO per il THC) e altri composti che differiscono per la lunghezza della catena alchilica sull'anello aromatico centrale, come l'esaidrocannabiforolo HHCP (catena alchilica di 7 membri invece che di 5).
L'HHC E IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE
Come si può dedurre dai paragrafi precedenti, l'HHC può interagire con i recettori Cb1 e Cb2 e generare effetti psicoattivi simili a quelli generati dal Δ9-THC.
Se consideriamo gli effetti del Δ9-THC pari a 1, possiamo dire che il 9R-HHC ha 3/4 dell'attività del Δ9-THC (il 9S-HHC è meno attivo), il Δ8-THC ha 1/2 e il CBN ha 1/10.
Fig.4 Proporzione degli effetti psicoattivi indotti da cannabinoidi comuni
Il fenomeno HHC ha spostato l'attenzione del mondo scientifico sui cannabinoidi sintetici.
Gli studi sulle strutture HHC-like sono cresciuti al punto da richiedere una rapida risposta da parte delle istituzioni internazionali, culminata con un rapporto dell'UE (13) (https://www.emcdda.europa.eu/publications/technical-reports/hhc-and-related-substances_en).
In queste pagine, la Commissione consiglia di non commercializzare l'HHC sul libero mercato e di indagare sulle sue proprietà mediche a livello farmacologico.
Gli studi più recenti (12) mostrano molti risultati promettenti: L'HHC sta essendo sottoposto agli stessi test che hanno ufficializzato le proprietà del CBD e del THC.
In questi test, l'azione dell'HHC è descritta come più simile a quella del THC che del CBD, compresa l'azione antitumorale e le proprietà analgesiche.
D'altro canto, l'HHC è segnalato anche per diversi effetti avversi (9) che rappresentano un mix di quelli associati ai fitocannabinoidi e ai sintetici:
- Ansia
- Sonnolenza
- Secchezza delle fauci
- Aumento dell'appetito
- Paranoia
- Tachicardia
- Arrossamento degli occhi
nonché effetti gravi, legati a un forte abuso di cannabinoidi in generale, come ad esempio:
- Ictus
- Convulsioni
- Infarto
- Rottura del tessuto muscolare
- Danno renale
- Psicosi
- Vomito violento
L'HHC E IL MERCATO
Il recente e repentino aumento della consapevolezza sui cannabinoidi non si è tradotto in una reazione cauta da parte dei produttori e dei rivenditori, che hanno invaso il mercato con una pletora di prodotti HHC, HHCO e HHCP.
L'HHC è ancora legale nella maggior parte dei paesi, anche in quelli che hanno norme restrittive per il THC e il CBD.
In Europa, l'HHC non è incluso nella "Green List" dell'UE (Lista delle sostanze psicotrope sottoposte a controllo internazionale) ma, dal 2023, l'HHC è ufficialmente monitorato dall'Osservatorio Europeo delle Droghe e delle Tossicodipendenze che ha promesso una regolamentazione a breve.
Negli Stati Uniti, la posizione legale dell'HHC e di altri cannabinoidi, tra cui il Δ8-THC, non è chiara.
Molti fornitori sostengono che è consentito perché è una sostanza naturale e nessuna norma lo vieta.
La realtà è che l'HHC estratto in modo naturale non è commerciale (troppo scarso), ma, grazie alla sua apparenza di sostanza naturale, i produttori possono ricavarlo da altri fitocannabinoidi come il CBD e il THC per via semisintetica (l'HHC totalmente sintetico è ancora vietato).
Durante la ricerca di questo articolo, abbiamo trovato tutta una serie di affermazioni non confermate sull'HHC: molte erano solo copie di altre proprietà dei cannabinoidi e altre erano assolutamente bizzarre. Una ci ha allarmato, in quanto sosteneva - senza alcuna prova - che il consumo di HHC non dovrebbe essere analizzato come positivo nei test antidroga, in che introdurrebbe un possibile rischio per la salute pubblica.
Poiché siamo scettici su questa affermazione, vogliamo ribadire che l' unico modo per assicurarsi un risultato negativo in un test antidroga è evitare completamente i cannabinoidi, e l'unico modo responsabile di consumare qualsiasi tipo di cannabinoide è quello di mantenersi lontani da ogni possibile rischio (e test).
LA STORIA SI RIPETE
Dopo molti anni di monitoraggio dei mercati legali e illegali in Europa, non ce la sentiamo di consigliare l'HHC come un'alternativa realistica al CBD o al THC per uso ricreativo nei paesi che li vietano. I dati sono ancora scarsi e il rischio di effetti negativi è tangibile.
Come è successo con la precedente generazione di cannabinoidi sintetici, l'UE si pronuncerà presto sull'argomento e ci aspettiamo una regolamentazione incisiva dell'HHC, dei suoi analoghi e di qualsiasi altro dei composti cannabimimetici che si stanno già affacciando all'orizzonte, come il THCP, il CBDP, il THCB e il CBDB (catena alchilica a 7 e 4 membri anziché 5).
Questo stop imminente non fermerà il legittimo interesse farmacologico e veterinario per questa classe di composti, che sta crescendo con incredibile rapidità.
I cannabinoidi semisintetici e sintetici sono molto più controllabili (sintetizzati e non coltivati) del THC e del CBD e sono destinati a sostituire e superare entrambi.
BIBLIOGRAFIA:
1. US 2419937, Adams R, "Marihuana active compounds", issued 6 May 1947.
2. Burstein S. Review. Cannabidiol (CBD) and its analogs: a review of their effects on inflammation. Bioorg Med Chem. 2015;23:1377–1385.
3. Mechoulam R, Gaoni Y. A total synthesis of dl-Δ1-tetrahydrocannabinol, the active constituent of hashish. J Am Chem Soc. 1965;87:3273–3275.
4. Pertwee RG. Cannabinoid pharmacology: the first 66 years. Br J Pharmacol. 2006;147:S163–S171.
5. Devane WA, Dysarz FA 3rd, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol. 1988 Nov;34(5):605-13. PMID: 2848184.
6. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992 Dec 18;258(5090):1946-9. doi: 10.1126/science.1470919. PMID: 1470919.
7. https://www.fundacion-canna.es/sistema-endocannabinoide
8. https://www.fundacion-canna.es/cannabinoides-sinteticos
9. Spaderna M, Addy PH, D'Souza DC. Spicing things up: synthetic cannabinoids. Psychopharmacology (Berl). 2013 Aug;228(4):525-40. doi: 10.1007/s00213-013-3188-4. Epub 2013 Jul 9. PMID: 23836028; PMCID: PMC3799955.
10. US 9694040B2, Scialdone MA, "Hydrogenation of cannabis oil", registrada el 10 de noviembre de 2016, asignada a Research Grow Labs.
11. US 10071127B2, Scialdone MA, "Hydrogenation of cannabis oil", registrada el 21 de septiembre de 2017, asignada a Research Grow Labs.
12. Ujváry, I. Hexahydrocannabinol and closely related semi-synthetic cannabinoids: A comprehensive review. Drug Test Anal. 2023; 1- 35. doi:10.1002/dta.3519
13. https://www.emcdda.europa.eu/publications/technical-reports/hhc-and-related-substances_en
