A cura di Viola Brugnatelli
Viola Brugnatelli è una neuroscienziata e specialista nel sistema endocannabinoide, ricerca e insegna, al dipartimento di neuroscienze dell'Università di Padova, in Italia, delle proprietà del cannabis , ed è co-fondatrice di Cannabiscienza, una società dedicata all'educazione degli operatori sanitari sul sistema endocannabinoide e l'uso medicinale del cannabis.
Membro di lunga data dell'International Cannabinoid Research Society e Ambasciatore italiano dell'International Association for Cannabinoid Medicines, Viola ha lavorato in laboratori scienze farmacologiche ed è specializzata nei recettori di cannabinoidi orfani / terpenoidi e nella loro segnalazione in processi come il dolore e l´infiammazione.
Attualmente collabora con Fundacion Canna, il comitato editoriale del Journal of Cannabinoid Medicine, e come autrice ospite su varie riviste del settore, tra cui Project CBD.
Nel corso degli anni, Viola ha partecipato a vari corsi di Educazione Continua in Medicina (ECM) sulla cannabis, istruendo medici e farmacisti di tutto il mondo.
È la vicepresidente di un'organizzazione senza scopo di lucro dedicata all'empowerment delle donne che lavorano con rimedi naturali.
Ciò che le affascina di più della pianta di cannabis è ciò che si può studiare e scoprire del sistema endocannabinoide umano e la sua modulazione con fitocannabinoidi.
Recentemente ha lavorato a stretto contatto con anestesisti utilizzando l'ipnoterapia per valutare il ruolo del sistema endocannabinoide nella capacità di alterare gli stati di coscienza senza l'uso di farmaci.
Incontra gli Esperti è una serie di interviste, condotte da esperti del settore, ai leader mondiali nella ricerca e del uso medico del cannabis.
Livio Luongo (1979) è professore associato di Farmacologia presso l'Università della Campania "Luigi Vanvitelli" con oltre 100 pubblicazioni e un riconoscimento del prestigioso premio Universal Scientific Education and Research Network (USERN).
Il suo interesse di ricerca ruota intorno al coinvolgimento del sistema endocannabinoide nella fisiopatologia delle malattie neuroinfiammatorie croniche/degenerative, la comunicazione neuroni-glia e i nuovi strumenti farmacologici che possono bersagliarli.
Nel corso del 2019 e 2020 il suo gruppo, insieme al gruppo di ricerca guidato dal professore di chimica Giuseppe Cannazza dell'Università di Modena e Reggio Emilia, ha identificato e isolato 6 nuovi fitocannabinoidi, ovvero THCP, CBDP, THCB, CBDB, THCH e CBDH. Per queste scoperte è stata utilizzata una varietà di cannabis italiana, la FM2. Nell'intervista condivide ciò che il lavoro in questo campo gli ha insegnato finora.
Viola Brugnatelli: Come ha iniziato a lavorare sui cannabinoidi?
Livio Luongo: Lavoro nel campo del dolore cronico da quando ho iniziato il mio dottorato in farmacologia nel 2006. A quel tempo il mio supervisore, Prof. Sabatino Maione, oggi direttore dell'Unità di Farmacologia del Dipartimento di Medicina Sperimentale dell'Università della Campania "L. Vanvitelli", stava collaborando con il Dr. Vincenzo Di Marzo nello studio di nuove molecole endogene appartenenti al sistema endocannabinoide. Pertanto, sono stato coinvolto nel campo dei cannabinoidi sin all'inizio della mia carriera.
VB: Qual è il suo contributo nel campo della cannabis?
LL: Come ho appena detto, all'inizio del mio dottorato ho lavorato più sugli endocannabinoidi che sui composti derivati dalla cannabis.
Abbiamo lavorato sui recettori CB2 e TRPV1 evidenziando il loro ruolo potenziale nel dolore neuropatico, e nelle caratteristiche sensoriali e neuropsichiatriche di questa malattia debilitante. Abbiamo caratterizzato, almeno in parte, il meccanismo d'azione della palmitoiletanolamide (PEA) e di altri composti simili agli endocannabinoidi che sono coinvolti nella fisiopatologia del dolore neuropatico cronico.
Negli ultimi anni, tuttavia, ho anche studiato i composti derivati dalla cannabis in modelli di dolore cronico, lesioni cerebrali traumatiche e altre malattie neuropsichiatriche.
VB: Qual è il suo contributo alla scoperta dei nuovi cannabinoidi minori recentemente identificati?
LL: I nuovi cannabinoidi sono stati isolati dal gruppo di ricerca guidato dal professor Giuseppe Cannazza dell'Università di Modena.
Con il mio gruppo, abbiamo caratterizzato farmacologicamente questi composti in modelli di dolore e, in particolare per il tetraidrocannabiforolo (THCP), nel test tetrade, ampiamente utilizzato per lo screening di farmaci che inducono effetti mediati dai recettori dei cannabinoidi nei roditori. Brevemente, le quattro componenti comportamentali della tetrade sono: 1) attività spontanea, 2) catalessi, 3) ipotermia e 4) analgesia. Attraverso queste valutazioni comportamentali abbiamo confermato i dati in vitro raccolti dal gruppo di Cannazza. È interessante notare che il Tetraidrocannabiforolo è molto più potente del THC nel provocare il comportamento della tetrade e quello che abbiamo trovato è che usando la stessa concentrazione della THC, 10 mg/kg, abbiamo ottenuto un effetto farmacologico massiccio, quindi abbiamo abbassato il dosaggio e abbiamo ottenuto circa 2 mg/kg, ottenendo ancora un comportamento della tetrade.
Per quanto riguarda gli altri composti, abbiamo usato un modello di dolore tonico indotto dall'iniezione di formalina nella zampa, che è caratterizzato da due diverse fasi di dolore. Il primo è uno stimolo doloroso intenso, seguito da un effetto di dolore cronico indotto dalla formalina.
L'iniezione di questi composti, in particolare il THCP, ha esercitato una riduzione del dolore nocicettivo che abbiamo ottenuto con l'iniezione alle zampe. Questo effetto era mediato da entrambi i recettori CB1 e CB2, perché gli antagonisti selettivi dei recettori CB1 e CB2 erano in grado di eliminare l'effetto della sostanza. Questo è interessante e dobbiamo indagare ulteriormente per trovare potenziali applicazioni nel dolore neuropatico, che è una specie di dolore finora non trattabile.
Tuttavia, anche gli altri composti scoperti dai nostri colleghi e ulteriormente caratterizzati dal nostro gruppo meritano ulteriori indagini per la loro potenziale applicazione in modelli di dolore cronico, in particolare il dolore neuropatico che è spesso refrattario anche agli oppioidi.
Questi composti sono gli analoghi del butolo e gli analoghi eptilici.
VB: Qual era la concentrazione percentuale di questi composti nella varietà di cannabis che avete testato?
LL: Questi composti avevano una concentrazione molto bassa nel chemovar testato. La concentrazione di CBD era di circa 15 mg x grammo, il THC era di circa 40 mg x grammo, mentre il CBDB (cannabidibutolo) aveva una concentrazione di circa 0,4-5 mg x grammo, quindi la concentrazione di CBDB era 100 volte inferiore rispetto alla concentrazione di CBD.
Stessa cosa per il THCP con una concentrazione di un centesimo di quella del THC, mentre la concentrazione del corrispondente omologo butilico (THCB) era circa il 150% in meno rispetto alla concentrazione del CBD e 100 volte inferiore a quella del THC.
Le concentrazioni sono quindi molto basse nella varietà di cannabis FM2.
VB: Potremmo trovare questi composti anche in altri chemovar? Potrebbe essere possibile migliorare la genetica di altre varietà per far loro produrre maggiori quantità di questi composti?
LL: Sì, naturalmente è possibile trovare concentrazioni più o meno alte di questi composti in altre varietà di cannabis.
Tuttavia, non sappiamo ancora se questi composti sono prodotti dalla pianta di cannabis per via enzimatica. Siamo interessati a capire se esiste un enzima che sintetizza il THCP, come il THCA. Se è così, allora è possibile creare, modificare o selezionare varietà che producono maggiori concentrazioni di THCP.
VB: Lei ha realizzato un dosaggio per testare l'affinità di questi composti ai recettori CB1 e ha scoperto che uno di questi composti, cioè il tetraidrocannabiforolo (THCP) è 30 volte più potente del THC. Da un punto di vista farmacologico, cosa pensa che significhi avere un cannabinoide così potente?
LL: Possiamo pensare all'effetto yin e yang di questo composto. Se vogliamo parlare di effetti farmacologici in termini di possibile effetto farmacoterapeutico di questo composto, possiamo supporre che utilizzando un dosaggio molto basso, immaginiamo una microdose, in modo simile ai composti psicogenici come LSD, psylocibin e così via, attualmente molto alla moda, questo potrebbe esercitare effetti benefici senza generare effetti collaterali.
D'altra parte, per l'uso ricreativo della cannabis questo potrebbe rappresentare un rischio. Se abbiamo questo tipo di varietà ricca di THCP, e qualcuno la fuma, possono emergere diversi problemi.
La sovrastimolazione dei recettori CB1 può creare problemi. Il problema è che la maggior parte dei cannabinoidi ha effetti bifasici, mostrando, per esempio, effetti ansiolitici a basse dosi e ansiogeni quando si aumenta la dose, che è un possibile risultato anche con il tetraidrocannabiforolo.
VB: Perché scoprire i composti della cannabis è ancora importante?
LL: Da un lato questi composti indicano che diversi composti minori potrebbero essere isolati nella cannabis con nuove tecnologie e ricerche dedicate, dall'altro l'identificazione di nuove molecole, anche se in quantità molto piccola, apre la strada allo studio di potenziali proprietà farmacologiche in modelli preclinici di diverse patologie e successivamente in studi clinici. È un passo avanti. Quando troviamo un altro composto, possiamo iniziare a usare questo composto in diversi tipi di modelli. In seguito possiamo pensare ad applicazioni per specifiche patologie umane.
Lo vedo anche come un passo importante per aiutarci a migliorare a titolare e migliorare il processo di standardizzazione delle varietà mediche. Attualmente, gli unici due parametri di interesse nella cannabis sono la concentrazione di THC e CBD, tuttavia nella pianta abbiamo anche CBC, CBG, CBDV e così via. Ma non conosciamo le loro concentrazioni quando usiamo la Cannabis Medica, quindi possiamo anche immaginare che altri composti, con i loro specifici meccanismi di azione in termini di farmacologia possano essere presenti nella pianta e potrebbero essere utilizzati anche per diversi tipi di patologie.
VB: Quali sono i suoi progetti per il futuro?
LL: Quelli che abbiamo scoperto sono solo una piccola parte di tutti i cannabinoidi o fitocannabinoidi
che possono essere scoperti. Infatti, pensiamo che ci debbano essere composti corrispondenti cannabigerolici, cannabicromenici, cannabinoidi con l'omologo butirrico, l'omologo eptilico, come per i varinoidi, l'omologo propilico che è stato già scoperto in passato e così via... quindi c'è molto lavoro da fare. Sicuramente continuerò con la ricerca di base, che è quello che mi piace davvero fare, anche se i finanziamenti per questo tipo di ricerca sono sempre scarsi. Di recente, stiamo caratterizzando nuovi modelli di dolore cronico, in particolare siamo interessati alla neurobiologia della vulvodinia. Questo perché le vie biomolecolari, morfofunzionali e cellulari coinvolte in questa patologia sono molto poco conosciute.
Come neurofarmacologo del dolore neuropatico, personalmente penso che la vulvodinia debba essere meglio caratterizzata al fine di trovare obiettivi molecolari per modulare farmacologicamente e trattare meglio questa malattia debilitante che colpisce più del 16% delle donne.
Grazie professor Luongo per aver condiviso con noi questi approfondimenti e le auguriamo ogni bene per le sue importanti attività di ricerca.
