β-mircene alla scoperta delle proprietà anti-infiammatorie e analgesiche

I terpeni sono una classe di composti organici che si trovano nelle resine e negli oli essenziali di molte piante. Vengono prodotti come metaboliti secondari, principalmente a fini di difesa, ma anche per favorire l'impollinazione.

Nella pianta di Cannabis, i terpeni -come anche i fitocannabinoidi- vengono prodotti da piccole escrescenze superficiali denominate tricomi. Fino ad oggi sono stati identificati più di 150 terpeni nella Cannabis.

Essi sono responsabili del particolare aroma di ogni varietà ed è stato ipotizzato che il rapporto terpenico (il rapporto tra la quantità dei diversi terpeni presenti in una pianta, ndr) modifichi intrinsecamente le proprietà della pianta di Cannabis. (1)

Numerosi studi hanno analizzato le proprietà dei terpeni. I risultati ottenuti suggeriscono che alcuni terpeni presenti nella pianta di Cannabis posseggono una buona attività antibiotica, antinfiammatoria e analgesica. Questi effetti si aggiungono a quelli dei fitocannabinoidi classici e, in molti casi, si possono generare interazioni sinergiche, ovvero quello che tra gli esperti del settore è noto come effetto entourage. (2)

Analizziamo il β-mircene e i principali studi che hanno identificato le sue proprietà farmacologiche.

Cos'è il β-mircene

Il mircene o β-mircene è un monoterpene aciclico che si trova comunemente in natura, insieme ad altri terpeni, nell'olio essenziale di varie piante, tra le quali: citronella (Cymbopogon citratus), luppolo (Humulus lupus, dove contribuisce all'aroma balsamico della birra), verbena (Verbena Officinalis), mango (Mangifera Indica), timo (Thymus Vulgaris), alloro (Laurus Nobilis) e Cannabis Sativa.

Il mircene è un composto molto volatile e questa sua natura lo rende in qualche modo difficile da utilizzare in quanto tale. Un uso comune è infatti come intermediario nell'industria dei profumi, per la produzione di fragranze terpeniche. (3)

Data la sua sicurezza, il β-mircene è stato oggetto di varie sperimentazioni che hanno messo in evidenza le sue proprietà, soprattutto anti-infiammatorie e analgesiche. (4)

β-mircene e analgesia: gli studi scientifici

Il β-mircene è stato ampiamente utilizzato nel corso della storia dalla medicina popolare, soprattutto come antidolorifico. Comunemente, in medicina tradizionale vengono utilizzati oli essenziali che contengono alte percentuali di mircene, insieme ad una serie di altri terpeni.

Le indagini della "medicina ufficiale" su questo composto iniziano invece negli anni '90 del secolo scorso.

Uno dei primi studi che ha dimostrato gli effetti anti-nocicettivi del mircene, come singola molecola, è stato effettuato in Brasile da Rao e colleghi.

Il loro studio ha dimostrato che iniezioni intraperitoneali di 10 e 20 mg/Kg e iniezioni sottocutanee di 20 e 40 mg/Kg di mircene erano sufficienti per inibire significativamente la percezione del dolore nei topi da laboratorio Ciò è stato verificato sia nella test dell'acido acetico per valutare l'analgesia periferica, sia nel test della piastra riscaldante, tipicamente utilizzato per studiare il coinvolgimento del sistema nervoso centrale nella modulazione del dolore.

In questo studio, gli effetti analgesici del mircene venivano contrastati dal naloxone (agonista inverso dei recettori degli oppioidi, usato per invertire il sovradosaggio da oppiacei) e dalla yohimbina (antagonista del recettore adrenergico, usato per la sedazione). Gli autori dello studio hanno quindi ipotizzato che gli effetti analgesici del mircene sono "probabilmente mediati dal rilascio di oppioidi endogeni, stimolato dall'attivazione del recettore adrenergico α2 a livello centrale". (5)

Tuttavia, la conclusione a cui sono giunti Rao e colleghi è stata oggetto di controversie, con altri studi che hanno riportato risultati diversi.

Ad esempio, in uno studio effettuato l'anno successivo, un altro gruppo di ricercatori brasiliani ha testato gli effetti neurocomportamentali del β-mircene su ratti e topi, concludendo che è improbabile un'attività diretta nel sistema nervoso centrale.

Infatti, la valutazione dell'attività esplorativa, emotiva e ansiolitica nei roditori, attraverso vari test, ha mostrato che il β-mircene non ha effetti simil-benzodiazepinici (quindi non modifica gli stati d'ansia) e non provoca alcun comportamento che altera la mente e quindi gli effetti centrali sono da escludere. (6)

Pertanto, è improbabile l'ipotesi del rilascio di oppioidi endogeni da parte del mircene, tramite il recettore α2, perché ciò modificherebbe l'attività locomotoria e gli stati d'ansia, che dipendono dal sistema nervoso centrale (7). Si potrebbe ipotizzare che le azioni analgesiche del mircene siano mediate dal rilascio di oppioidi endogeni, endocannabinoidi e citochine antinfiammatorie che agiscono sui recettori presenti sui neuroni afferenti primari (quindi in periferia), bloccando così la trasmissione del dolore.

Tale effetto locale, probabilmente mediato dagli oppioidi endogeni, sarebbe limitato alla periferia e quindi non indurrebbe gli effetti sistemici avversi dell'analgesia mediata dai farmaci oppiacei e dalle benzodiazepine. (8)

Inoltre, come vedremo più avanti, il β-mircene mostra significativi effetti anti-infiammatori attraverso l'inibizione dell'enzima cicloossigenasi (COX), il quale produce anche mediatori del dolore e ciò potrebbe spiegare l'effetto analgesico che, nel il tempo, osserva.

Questa ipotesi sembrerebbe quella più in linea con la letteratura disponibile su questo composto.

Nel 2008, l'olio essenziale ottenuto dalle foglie dell'Eremanthus erythropappus brasiliano, è stato testato per valutare gli eventuali effetti anti-nocicettivi. Questo olio è composto da un gran numero di terpeni, con un'alta percentuale di monoterpeni (39,12%), tra cui prevale il β-mircene (10,03%). I ricercatori hanno dimostrato che l'effetto analgesico indotto dall'olio sugli animali da laboratorio era efficace sia nella prima fase del dolore (acuto, mediato dal sistema nervoso centrale) sia sulla seconda fase (dolore infiammatorio). (9)

In questo studio, una dose di 400 mg/Kg di mircene era in grado di inibire la percezione del dolore provocato dal test della formalina.

Per cercare di capire meglio questi risultati, il ricercatori hanno poi testato gli effetti dell'olio di Eremanthus erythropappus nel test della piastra riscaldante. Dosi di 200 mg/Kg e 400 mg/Kg dell'olio essenziale hanno indotto effetti antinocicettivi significativi quando l'olio è stato somministrato 30, 60 e 90 minuti prima del test, con effetti massimi raggiunti con il pretrattamento a 60 minuti.

I risultati del test della piastra riscaldante indicano che questi effetti analgesici potrebbero essere mediati dal sistema nervoso centrale (10). Tuttavia, pre-trattando gli animali con il naloxone, si riesce ad inibire l'analgesia indotta dalla morfina (5 mg/kg), ma non quella indotta dall'olio essenziale (9). Ancora una volta, questo studio sembra escludere effetti centrali.

Questi risultati, in apparente discordanza con il già citato studio di Rao e colleghi, possono trovare una spiegazione con la differenza tra il mircene come singola molecola e il mircene all'interno di un fitocomplesso, che include diversi altri terpeni (come nell'olio di Eremanthus erythropappus, dove sono presenti anche il pinene, il cariofillene e altri 30 composti).

È probabile quindi che gli effetti analgesici del β-mircene siano da ricercare sia a livello centrale che periferico, ma che le interazioni sinergiche con altri terpeni possano prevenire l'attività mediata dagli oppioidi o aumentare le azioni centrali derivate, ad esempio, dagli endocannabinoidi.

Inoltre, le azioni analgesiche e antinfiammatorie del mircene possono essere attribuite alla riduzione della nocicezione periferica, mediante l'inibizione del rilascio di prostaglandine, come già sottolineato in precedenza. Infatti, i ricercatori hanno anche dimostrato che l'olio di Eremanthus erythropappus inibisce il dolore addominale indotto dall'acido acetico nei topi. Questo meccanismo è controllato dall'enzima ciclossigenasi, attraverso la sintesi delle prostaglandine, entrambe inibite dall'olio. (9)

Questa ipotesi speculativa si adatta di conseguenza ad un altro studio, che ha esaminato l'effetto antinfiammatorio e a antidolorifico della somministrazione orale di tè alla citronella, nonché dell'olio essenziale di foglie di citronella, su ratti trattati con iniezioni sub-plantari di carragenina (irritante, provoca edema) e prostaglandina E2 (PGE2), in grado di indurre una risposta dolorifica. (17)

Sia nel tè che nell'olio essenziale, il mircene era il principale composto analgesico identificato e i suoi effetti periferici erano effettivamente in grado di inibire l'iperalgesia (aumento della risposta dolorifica) indotta dalla PGE2 nei topi. Tuttavia, la somministrazione ripetuta di olio essenziale non ha causato tolleranza, che è una caratteristica chiave degli effetti analgesici centrali mediati della morfina. Quindi, anche in questo caso, gli effetti sul sistema nervoso centrale sarebbero da escludere. (18)

Lo studio è arrivato alla conclusione che la citronella, usata come antidolorifico nella medicina popolare in Brasile, agiva inducendo analgesia periferica.

Tuttavia, alcuni effetti sedativi -quindi centrali- del β-mircene sono stati riconosciuti sia da uno studio sui derivati del luppolo, sia da un altro sui derivati della pianta Lippia alba, in cui alte dosi di mircene potenziavano gli effetti sedativi indotti dai barbiturici. (11,12,13)

Oltre alle proprietà analgesiche intrinseche, il mircene contenuto nella pianta di Cannabis può potenziare anche le proprietà analgesiche dei fitocannabinoidi. Sembra infatti che questo terpene riduca la resistenza della barriera emato-encefalica, che impedisce alle sostanze esterne di arrivare al cervello, aumentandone la permeabilità. In questo modo, il β-mircene stesso e altre sostanze (incluso il THC) possono penetrare nel sistema nervoso centrale in maniera più efficace.

Alla luce di ciò, il β-mircene è stato utilizzato con successo come agente di permeazione in un cerotto transdermico in grado di trasportare i cannabinoidi nel flusso sanguigno. (14)

In più, i terpeni sembrano modulare l'affinità del THC per il recettore CB1. Ciò spiegherebbe i migliori effetti analgesici indotti dell'intera pianta di Cannabis, rispetto ai suoi singoli costituenti. (2,15)

A conferma di ciò, i recettori dei cannabinoidi CB1 sono ampiamente espressi nella sostanza grigia periaqueduttale e nella sostanza gelatinosa del midollo spinale, entrambi siti chiave per modulare l'input nocicettivo proveniente dai neuroni afferenti primari. (16, 17)

β-mircene e infiammazione

Numerosi sono gli studi che hanno valutato l'effetto anti-infiammatorio del β-mircene.

Ad esempio, il mircene è il principale monoterpene dell'olio essenziale proveniente da una pianta messicana della specie Asteracee: la Porophyllum Ruderale. Questo olio essenziale è stato somministrato per via orale a topi affetti da pleurite (infiammazione della pleura, il rivestimento dei polmoni), indotta dall'iniezione di zimosano e lipopolisaccaride (LPS), principali tossine dei batteri GRAM-positivi e GRAM-negativi, rispettivamente.

In questo studio il mircene è riuscito a ridurre l'infiammazione indotta da LPS, inclusa la migrazione delle cellule immunitarie, che è una caratteristica chiave della pleurite e generalmente della risposta infiammatoria. Inoltre è stato visto che il β-mircene ha un'attività immunoregolatoria in grado di inibire la produzione di ossido di azoto, nonché di interferone gamma (IFNγ) e di interleuchina-4 (IL-4), i quali vengono prodotti in quantità abnormi in caso di infiammazione polmonare. (18, 19)

Questi risultati sono molto simili a quelli ottenuti nello studio con l'olio essenziale di Eremanthus erythropappus analizzato in precedenza: utilizzando il mircene sulla pleurite indotta da carragenina, i ricercatori hanno verificato che il monoterpene riusciva ad inibire la mobilizzazione delle cellule immunitarie, in particolare dei leucociti e induceva una significativa riduzione del volume dell'essudato, tipico delle infiammazioni polmonari, nonché del conseguente edema. (9)

Un olio essenziale coreano, estratto dai fiori di Magnolia sieboldii, ha fornito ulteriori prove degli effetti antinfiammatori del mircene. Questo olio contiene il 12,72% di mircene, insieme ad altri 60 terpeni ed è stato in grado di inibire la produzione di ossido nitrico e PGE2 indotta dall'LPS, nelle cellule immunitarie (macrofagi). (20)

Infine, una conferma degli effetti anti-infiammatori del mircene ci viene da uno studio sull'olio essenziale di Distichoselinum tenuifolium, comunemente usato in Spagna per il trattamento di infezioni della pelle e dermatiti. Il mircene è il principale composto presente nell'olio (in concentrazioni che vanno dal 47,7% all'84,6%). E' stato visto che questo olio ha la capacità di inibire significativamente la produzione di ossido nitrico nei macrofagi, senza compromettere la vitalità cellulare, quindi a dosi non tossiche. (21)

Conclusioni

Il β-mircene è un composto naturale con un elevato profilo di sicurezza, che potrebbe essere impiegato per indurre analgesia nei pazienti che soffrono di dolore, soprattutto infiammatorio e cronico.

Questi effetti si sommano alle già note proprietà antinfiammatorie e analgesiche della Cannabis e dei fitocannabinoidi. È importante quindi capire come queste azioni possano essere sinergizzate tra loro, per poter meglio gestire diversi disturbi come l'artrosi, il dolore neuropatico o la dermatite. (2, 21, 22)

È inoltre importante ricordare che alcune verità di Cannabis contengono alti livelli di mircene, di solito quelle con effetti più"sedativi" che, nel mondo dell'uso ricreativo, vengono denominate"varietà indiche".

Dagli studi scientifici analizzati, appare chiaro che sebbene l'esatto meccanismo d'azione del mircene non sia stato ancora completamente delucidato, il suo ruolo promettente nel trattamento dell'infiammazione e del dolore potrebbe essere sfruttato nella pratica medica.

Una migliore comprensione delle interazioni del β-mircene con i fitocannabinoidi e del suo effetto clinico sull'uomo potranno contribuire allo sviluppo di specifiche genetiche di Cannabis, utili per affrontare e migliorare i disturbi infiammatori, soprattutto quelli correlati al dolore.

Referenze:

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