La paradoja de Morfeo: El Cannabis y los trastornos del sueño

- Doctor, no puedo dormir. Empecé a tomar CBD (Cannabidiol) para mi insomnio por recomendación de un familiar hace como dos meses y entonces me funcionaba de maravilla, pero ahora ya no me funciona igual. ¿Usted puede ayudarme? –

Esta es una pregunta que se escucha con frecuencia en la consulta de un especialista en Medicina Basada en Cannabinoides, ya que el cannabis es reconocido desde tiempos remotos por sus efectos sedantes e hipnóticos, y hoy en día, los trastornos del sueño son una de las razones más frecuentes por las que muchas personas buscan y recomiendan tomar cannabinoides.

Pero su uso no está exento de preguntas, como, por ejemplo: ¿Qué tan efectivos son? ¿Pueden usarse por largo plazo? ¿Qué efectos adversos pueden tener? ¿Pueden combinarse con otros tratamientos? ¿Pueden sustituir a los fármacos de uso común contra el insomnio?

Estas son sólo algunas de las preguntas que nos hacen los pacientes y para las que los médicos, sinceramente, no tenemos todavía todas las respuestas, hecho que es un lugar común cuando se trata de entender el funcionamiento del sistema endocannabinoide y su interacción con las moléculas derivadas de la planta del cannabis. Sin embargo, apoyados por la ciencia podemos empezar a entender cómo, cuándo y porqué los cannabinoides pueden ayudarnos a dormir mejor.

Partamos desde el hecho de que los cannabinoides ejercen sus efectos gracias a la interacción que presentan con nuestro sistema endocannabinoide (SEC), un complejo sistema de intercomunicación celular que se podría considerar un "sistema homeostático maestro" pues se encuentra distribuido a lo largo y ancho de todo el cuerpo humano, incluyendo el cerebro, el sistema inmune y prácticamente en todos los órganos y tejidos periféricos. El SEC está compuesto, clásicamente, por moléculas endocannabinoides, receptores cannabinoides a donde estos se unen y a través de los cuales ejercen sus diferentes efectos y por último las enzimas que regulan la producción y degradación de dichos endocannabinoides.

El sueño es una función fisiológica esencial que se alterna con el estado de despierto o vigilia. Para su estudio, el sueño se organiza de forma amplia en dos fases que se alternan: la fase de ausencia de movimientos oculares rápidos (fase no-MOR) y la fase de movimientos oculares rápidos (MOR). La regulación de este ciclo sueño-vigilia es una compleja interrelación entre varios sistemas neuroanatómicos y neuroquímicos, entre los que por supuesto se encuentra el sistema endocannabinoide.

La fase de MOR se regula mediante neuronas presentes en el puente y el hipotálamo y también se promueve y mantiene a través de neuronas colinérgicas ubicadas en el puente dorsolateral. El sueño no-MOR se regula mediante neuronas presentes en el área preóptica, como las del núcleo preóptico ventrolateral que inhiben los sistemas ascendentes de vigilia. Estas regiones cerebrales promotoras del sueño están reguladas principalmente por neurotransmisores inhibitorios como el ácido gama-aminobutírico (GABA) o la galanina. La vigilia, por otro lado, se media principalmente por neuronas localizadas en la mitad rostral de la formación reticular que mandan proyecciones a áreas del tálamo, hipotálamo y cerebro anterior. Los principales neurotransmisores involucrados en promover el estado de despierto son monoaminas (dopamina y serotonina), la acetilcolina y el sistema orexina-hipocretina. El sistema endocannabinoide está estrechamente relacionado con los ritmos circadianos que gobiernan el ciclo sueño-vigilia, puesto que se ha demostrado que los niveles de endocannabinoides, especialmente la anandamida y el 2-AG, fluctúan a lo largo del día. Los niveles de anandamida tienden a ser más altos durante la fase oscura (noche), mientras que los niveles de 2-AG aumentan durante la fase clara (día). La activación de los receptores CB1, en las áreas del cerebro ya mencionadas, responsables de promover la relajación y reducir la actividad neuronal, puede contribuir a la inducción del sueño. Los estudios han sugerido que la administración de endocannabinoides como la anandamida y el 2-AG, así como la inhibición de enzimas que los descomponen, pueden inducir somnolencia. Se cree que este efecto está principalmente asociado con el sueño no MOR, que incluye el sueño de ondas lentas el cual es esencial para la consolidación de la memoria y la restauración. El sueño no MOR se caracteriza además por una reducción de la actividad neuronal y por el descanso corporal. La activación de los receptores CB1 por endocannabinoides probablemente contribuye a dicha regulación general de la actividad neuronal, promoviendo la transición al sueño no MOR.

El sistema endocannabinoide también parece influir en la arquitectura del sueño, lo que incluye la distribución y duración de las diferentes etapas del sueño a lo largo de la noche. Al modular la actividad de los circuitos neuronales y la liberación de neurotransmisores, los cannabinoides podrían afectar el equilibrio entre el sueño ligero y el sueño profundo, así como la ocurrencia del sueño MOR. Además de los cambios observados en la actividad neurológica, el sueño presenta fluctuaciones dinámicas que involucran a los sistemas cardiovascular, autonómico, respiratorio y endocrino, en cuya regulación por supuesto también participa el SEC.

En algunos ensayos clínicos sobre el uso de cannabinoides para el tratamiento de otras dolencias, como son el dolor crónico, el trastorno de estrés postraumático o el trastorno de ansiedad generalizada, por ejemplo, se ha observado que los pacientes mejoran el insomnio asociado a estas condiciones y logran un sueño más profundo y prolongado. Sin embargo, algunos de estos pacientes, después de un tiempo, empiezan a mostrar cambios en la arquitectura del sueño: si sólo usan cannabidiol (CBD) aislado es posible que pronto presenten insomnio pues el CBD carece de los efectos sedantes del tetrahidrocannabinol (THC). Entonces, estos pacientes durmieron mejor porque estaban más relajados -el CBD es un excelente ansiolítico- pero no porque el CBD les haya inducido el sueño. Si seguimos con este paciente hipotético, al referirnos que el CBD aislado ya no le ayuda con el sueño, lo normal sería iniciarle una dosis baja de THC junto con CBD con lo que es posible que observemos nuevos efectos positivos en contra del insomnio. Sin embargo, a este efecto sedante del THC es frecuente hacerle tolerancia, por lo que la estrategia farmacológica consistiría en aumentar poco a poco la cantidad de dicho cannabinoide (THC) hasta que el paciente logre dormir de nuevo. Pero aquí nos encontramos con otro problema: se ha descubierto que el uso crónico de THC reduce el sueño de ondas lentas y aumenta el estado de vigilia, por lo que pasado cierto umbral, que no se conoce con claridad y que es bastante individualizado, esta combinación de CBD-THC dejará de ser útil para que nuestro paciente duerma, y ahora puede incluso presentar efectos adversos por altas dosis de THC, como son: ansiedad, paranoia e incluso ataque de pánico, taquicardia, sudoración fría, etc. por lo que no se justifica su uso por periodos prolongado, ni tampoco se justifica usar dosis altas de THC.

Ahora bien, existen además en la planta de cannabis otras moléculas con efectos hipnóticos y sedantes, como pueden ser el CBN (cannabinol) o terpenos como mirceno y linalool. Nuevamente carecemos de evidencia suficiente en forma de ensayos clínicos sobre su seguridad y eficacia en el tratamiento de los trastornos del sueño. Quizá en este punto los médicos deberíamos tomar más en cuenta a los usuarios, pues para no variar con el cannabis, la evidencia anecdótica (real world evidence, o evidencia del mundo real), es decir el testimonio de miles de usuarios de cannabis, contradice a la ciencia: los usuarios que consumen cannabis en forma recreativa (fumada, vaporizada o en forma comestible) reportan que gracias a ella logran dormir y mantener el sueño. Quizá sea cosa de la variedad de cannabis que se consume, o, dicho de otra forma, del perfil de cannabinoides y terpenos que contienen dichas variedades. Se sabe que los terpenos tienen diversas actividades biológicas y su presencia en el cannabis puede contribuir a las propiedades medicinales generales de la planta. El mirceno y el linalool son solo dos ejemplos de terpenos que han mostrado efectos prometedores en el tratamiento de diversos trastornos, en particular el insomnio y los trastornos del sueño. Este efecto sinérgico entre diferentes componentes del cannabis, que se conoce como efecto séquito, plantea preguntas importantes sobre las interacciones entre los diferentes compuestos del cannabis. Si bien la evidencia reciente en ensayos clínicos controlados sugiere que este efecto puede no ser tan crucial como se creía anteriormente, todavía es un área que requiere una mayor exploración, en especial si tomamos en cuenta los resultados contradictorios que observamos en la clínica o en forma de evidencia anecdótica. Comprender cómo los diferentes compuestos del cannabis funcionan juntos, o potencialmente se contrarrestan entre sí, es crucial para desarrollar tratamientos específicos y efectivos.

Dentro de la sabiduría popular del cannabis se considera que las variedades de cannabis Indicas tienen perfiles de terpenos más sedantes y las variedades Sativas perfiles más estimulantes. Un estudio reciente (4) analizó datos subjetivos (es decir, la percepción de los efectos reportados por los mismos sujetos) de personas que usaron cannabis para controlar los síntomas del insomnio. Los hallazgos que reportan son muy interesantes: de acuerdo con los usuarios, las cepas índicas fueron las más utilizadas para el insomnio, mientras que las cepas sativas se usaron con menos frecuencia. El estudio también reconoció las variaciones en el contenido de THC y CBD entre diferentes cepas e incluyó una categoría de productos predominantemente de CBD. Dicho estudio examinó las frecuencias de las formas de productos de cannabis y los métodos de ingestión en diferentes grupos de edad y géneros. El vapeo fue el método de ingestión más popular entre todos los grupos. Lo que resulta muy interesante es que se encontró que la eficacia de los productos de cannabis es significativa para reducir el insomnio, independientemente del sexo, la edad, o la hora del día de uso. Se descubrió que las cepas índicas e híbridas con predominio índicas son más efectivas para controlar el insomnio en comparación con las cepas CBD dominantes y/o sativas. Los autores del estudio reconocieron que la efectividad de los productos de cannabis puede deberse a los efectos farmacológicos y los efectos de la expectativa de respuesta. El estudio sugiere que la investigación futura debe explorar los efectos de los terpenos y los cannabinoides en la eficacia percibida, y destaca la importancia de comprender de verdad el efecto séquito y clasificar con precisión los productos de cannabis en función de su composición química o quimo variedad.

Los cannabinoides, además, han demostrado su potencial en el tratamiento de algunas afecciones relacionadas con el sueño, como la apnea del sueño y el síndrome de piernas inquietas (SPI). La apnea del sueño es un trastorno caracterizado por la interrupción de la respiración durante el sueño, lo que provoca un sueño fragmentado y una somnolencia diurna excesiva. El síndrome de piernas inquietas, por otro lado, es un trastorno neurológico que provoca una necesidad irresistible de mover las piernas, lo que a menudo interrumpe el sueño. Las investigaciones sugieren que los cannabinoides, específicamente el THC (tetrahidrocannabinol) y el CBD (cannabidiol), pueden tener efectos terapéuticos tanto en la apnea del sueño como en el síndrome de piernas inquietas. Se ha descubierto que el THC reduce la frecuencia de las apneas (pausas en la respiración) y mejora la calidad general del sueño en personas con apnea del sueño. El CBD, por otro lado, se ha mostrado prometedor en el alivio de los síntomas del síndrome de piernas inquietas, como la necesidad irresistible de mover las piernas y las sensaciones desagradables que lo acompañan.

Una mención aparte merece el caso de los usuarios crónicos de cannabis que suspenden el uso, dado que el principal síntoma del síndrome de abstinencia en personas dependientes de cannabis es el insomnio, el cual se caracteriza por dificultad para conciliar y mantener el sueño, lo que puede prolongarse por varias semanas o meses después de interrumpido el consumo. Este hecho en todo caso demuestra lo importante que es el SEC bien equilibrado y saludable para lograr conciliar y mantener el sueño.

Entonces, ¿son o no son útiles los cannabinoides para tratar los trastornos del sueño?

La respuesta es sí, pero hay que tomarlos con cuidado y con conciencia de los riesgos potenciales y los beneficios esperados. En este sentido, es de crucial importancia discutir con el médico las estrategias que se deben seguir para evitar el desarrollo de tolerancia a los cannabinoides, como puede ser la combinación de cannabinoides con dosis bajas de melatonina u otros hipnóticos, el suspender el tratamiento por una semana cada ocho o doce semanas para permitir la normalización del SEC, el incorporar otras estrategias para inducir el sueño como la meditación y el ejercicio, evitar la ingesta de cafeína y otros estimulantes después del mediodía, revisar los hábitos y conductas alrededor de la hora de dormir – por ejemplo, evitar la luz azul de pantallas electrónicas al menos una hora antes de dormir, etcétera. Y como en todo tratamiento en el que se involucra al SEC, un aspecto crucial a considerar es la dieta, que debe ser siempre rica en grasas saludables, pre y probióticos, pues el SEC participa también en la regulación de la microbiota, en una compleja danza con muchas moléculas de señalización lipídica como son la palmitoil-etanol-amida (PEA) y la oetil-etanol-amida (OEA) y muchas otras que componen lo que hoy llamamos el endocannabinebioma.

En conclusión, la investigación científica sobre el sistema endocannabinoide y la regulación del sueño sugiere que los cannabinoides pueden tener efectos positivos a corto y mediano plazos, pero que el uso crónico de cannabis puede afectar negativamente la calidad del mismo a largo plazo. Aunque los cannabinoides muestran promesa en el tratamiento del insomnio, el SPI y otros trastornos del sueño, se necesita más investigación para determinar su eficacia y seguridad. Como siempre, es importante hablar con un médico antes de usar cannabinoides para tratar cualquier problema y para explorar otras opciones de tratamiento.

Bibliografía

1. Kaul, M., Zee, P.C. & Sahni, A.S. Effects of Cannabinoids on Sleep and their Therapeutic Potential for Sleep Disorders. Neurotherapeutics 18, 217–227 (2021). https://doi.org/10.1007/s13311-021-01013-w

2. Viola Brugnatelli, Mres; Fabio Turco, PhD. Principles of Clinical Cannabinology. A Comprehensive Guide to Medical Cannabis in Europe. CannabiScientia. Prohibition Partners. 2023. pp 54-66

3. Tomkiewicz, M., Tomkiewicz, J., et. al. (2023). CBD and THC - influence on insomnia, sleep apnea and restless leg syndrome - review based on recent advances. Journal of Education, Health and Sport, 13(3), 320–330. https://doi.org/10.12775/JEHS.2023.13.03.041

4. Kuhathasan N, Minuzzi L, MacKillop J, Frey BN. The Use of Cannabinoids for Insomnia in Daily Life: Naturalistic Study. J Med Internet Res. 2021 Oct 27;23(10):e25730. doi: 10.2196/25730. PMID: 34704957; PMCID: PMC8581757.

5. Weston-Green Katrina, Clunas Helen, Jimenez Naranjo Carlos. Review of the Potential Use of Pinene and Linalool as Terpene-Based Medicines for Brain Health: Discovering Novel Therapeutics in the Flavours and Fragrances of Cannabis. Frontiers in Psychiatry. (12) 2021. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2021.583211 DOI=10.3389/fpsyt.2021.583211