Los cannabinoides y la piel

Nuestra piel es el órgano más grande de nuestro cuerpo; en una persona adulta cubre unos 2 metros cuadrados y pesa unos 3,5 kilos. Además de ser la capa más externa de nuestro cuerpo, desempeña muchas funciones vitales. Sin la excelente función de barrera protectora de la piel, nuestros órganos internos se evaporarían, literalmente.

La piel cumple tantas funciones y participa en tantos sistemas orgánicos que, en lugar de ser sólo nuestra capa superficial, podemos considerar con más exactitud que está conectada a cada parte de nuestro cuerpo. Funciona como un escudo impermeable y aislante, y permite al cuerpo mantener la homeostasis interna incluso en condiciones de temperaturas extremas, luz solar intensa y viento intenso. Nuestra piel también forma parte del sistema inmunitario con el que nacemos, y no es sólo una barrera física: exuda sustancias antibacterianas que impiden que los agentes patógenos nos infecten, y está cubierta de bacterias beneficiosas que realizan muchas tareas sorprendentes, como la producción de vitamina D. También podemos pensar en nuestra piel como una parte de nuestro sistema nervioso, ya que cada milímetro cuadrado está repleto de células nerviosas que funcionan como un amplio sensor de los diversos estímulos procedentes del entorno y envían estos mensajes al cerebro.

Nuestra piel no es sólo una capa, en realidad está compuesta por tres capas: epidermis, dermis e hipodermis. La capa más externa se llama epidermis y está formada principalmente por células llamadas queratinocitos (que contienen gran cantidad de la proteína queratina). Los queratinocitos forman varias capas que crecen constantemente hacia el exterior a medida que las células exteriores mueren y se desprenden. Las células recién creadas tardan aproximadamente cinco semanas en salir a la superficie. Incluso esta capa más externa de la piel está dotada de funciones inmunitarias, ya que alberga las células de Langerhans, que alertan al sistema inmunitario de la presencia de virus, alérgenos y otras posibles amenazas. La dermis es la capa intermedia de la piel y le da fuerza y elasticidad gracias a las fibras de colágeno y elastina. Aquí, los vasos sanguíneos ayudan a regular la temperatura corporal aumentando el flujo sanguíneo hacia la piel para permitir la salida del calor o restringiendo el flujo cuando hace frío. Esta capa está muy poblada de neuronas y las numerosas fibras nerviosas y receptores captan sensaciones como el tacto, la temperatura y el dolor que transmiten al cerebro. La dermis es también la capa donde se encuentran los folículos y las glándulas pilosas. La capa más interna de la piel es la hipodermis, que está compuesta principalmente por células grasas y tejido conectivo. La mayor parte de la grasa corporal se almacena en esta capa. La capa subcutánea actúa como aislante para proteger los órganos internos y los músculos de los golpes y los cambios de temperatura.

Otra función muy importante de la piel, que a menudo se pasa por alto, es su capacidad de absorción. Varios estudios han demostrado que la piel puede absorber diversas sustancias químicas que encuentra y transportarlas a nuestro torrente sanguíneo. De hecho, deberíamos considerar todas las sustancias que toca nuestra piel como comestibles. Toda nuestra piel es extremadamente permeable, pero la piel de la cara es varias veces más permeable, y las axilas y los genitales tienen una tasa de absorción del 100 %. En un estudio, por ejemplo, se investigaron las tasas de absorción por parte de la piel de las sustancias químicas halladas en el agua potable. Se demostró que la piel absorbía una media del 64 % del total de los contaminantes encontrados en el agua. Otros estudios revelaron una absorción cutánea del 100 % de los ingredientes de las fragancias. Esto pone de manifiesto la importancia de la elección de los productos que entran en contacto con nuestra piel o que le ponemos.

El sistema endocannabinoide de la piel

Sabemos que el sistema endocannabinoide desempeña un papel vital en la homeostasis del cuerpo, y recientemente muchos datos de investigación muestran que también está implicado de forma crítica en la salud de la piel al mantener su homeostasis y su función de barrera: su desregulación se ha relacionado con varios trastornos de la piel. Todos los elementos del ECS (por sus siglas en inglés) están presentes en las capas de la piel. De todos los endocannabinoides, la anandamida (N-araquidonoil etanolamida, AEA) y el 2-araquidonilglicerol (2-AG) son los mejor estudiados en la piel y se han encontrado en queratinocitos y fibroblastos. También se han detectado en la piel otros endocannabinoides menos conocidos como la N-palmitoil-etanolamida (PEA), la N-alfa-linolenoi-letanolamida (ALEA), la N-linoleoi-letanolamida (LEA), la N-oleoil-etanolamida (OEA), la N-estearoil-etanolamida (SEA), la N-eicosapentaenoil-etanolamida (EPEA) y la N-docosahexaenoil-etanolamida (DHEA). Las enzimas que sintetizan y degradan los endocannabinoides, como DAGL, FAAH y MAGL, también están presentes en varios tipos de células de la piel.

Además, los receptores cannabinoides CB1 y CB2 se encuentran en los queratinocitos epidérmicos, las fibras nerviosas cutáneas, las células dérmicas, los melanocitos, las glándulas sudoríparas ecrinas y los folículos pilosos. Otros receptores que también forman parte del ECS más amplio, el endocannabinoidoma, son vitales para la salud de la piel, como los receptores TRP y PPAR. La activación de estos receptores está implicada en muchas funciones diferentes, como la formación y el mantenimiento de la barrera cutánea, el crecimiento celular, la diferenciación celular y los procesos inmunológicos, neurológicos e inflamatorios.

Figura 1: Representación esquemática de los componentes clave del ECS en diferentes compartimentos celulares de la piel (Baswan et al., 2020).

¿Qué pueden hacer los fitocannabinoides por nuestra piel?

Un ECS que funcione correctamente es vital para la salud completa de nuestro cuerpo y nuestra mente, incluida nuestra piel. La desregulación o disfunción del ECS de la piel se ha relacionado con varias afecciones cutáneas, como la dermatitis atópica, el picor, el acné, la psoriasis, el crecimiento/pérdida de pelo, la hiper/hipopigmentación y muchas más. Debido a la importante función reguladora que el ECS tiene en la piel, se ha considerado el uso de cannabinoides tópicos para ciertos trastornos y la salud de la piel en general. El potencial del uso tópico del cannabidiol o CBD es el mejor estudiado.

El CBD no es una molécula fácil de introducir en las diferentes capas de la piel: tiene un peso molecular de 314,46 Da y un elevado valor log P (partición lípido/agua) de ~6,3. Por lo tanto, el uso del CBD por vía transdérmica conlleva algunos retos. Para superarlos, es muy importante utilizar sistemas transportadores y penetradores (terpenos) adecuados. Los vehículos etosomales y los geles hidroalcohólicos han demostrado ser eficaces para la administración transdérmica del CBD. Se han utilizado muchas sustancias diferentes como potenciadores de la penetración en la piel. En el neceser de cosméticos podemos encontrar: sulfóxidos, pirrolidonas, urea, etanol, 2-propanol, alcohol caprílico, propilenglicol, glicerol y muchos otros. Los terpenos de las plantas (más abundantes en los aceites esenciales) son potenciadores eficaces para promover la absorción percutánea de varias sustancias en una formulación tópica en las capas inferiores de la piel. Los terpenos (incluidos los que se encuentran en el cannabis) facilitan eficazmente la permeación de sustancias tanto hidrófilas como lipófilas, como los cannabinoides, por lo que deberían incorporarse a los productos tópicos que contienen cannabinoides.

Dado que la piel está expuesta a muchos factores/estrés ambientales, también está sometida a la generación de una gran cantidad de especies reactivas de oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) que están implicadas en varios trastornos de la piel y en el envejecimiento cutáneo. La piel sana cuenta con numerosos mecanismos de defensa para captar y neutralizar las ROS, ya que el estrés oxidativo puede inducir daños celulares. Existen dos reguladores principales del sistema de defensa antioxidante celular: NRF2 (factor eritroide nuclear 2- similar al 2) y PPAR-γ. Se ha demostrado que el CBD induce la expresión de HMOX1, la enzima hemeoxigenasa1 (HMOX1) inducida por el estrés, que es uno de los genes diana clave del NRF2 y presenta propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. También se demostró que el CBD penetra en las células de la piel y equilibra la respuesta de estrés oxidativo resultante de la irradiación UVB y es eficaz para ayudar a proteger la integridad de la membrana de las células de la piel. El CBD también puede activar el PPAR-γ con la correspondiente disminución de los niveles de NFkB. Tanto la enzima HMOX1 como el receptor PPAR-γ desempeñan un importante papel citoprotector, con propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antiapoptóticas. Los tratamientos que regulan su expresión podrían ser beneficiosos para las afecciones cutáneas caracterizadas por la inflamación y los trastornos de la queratina, como la dermatitis atópica.

La capacidad de la piel para curarse de los daños también es vital y puede verse alterada en una serie de enfermedades cutáneas. El daño tisular suele desencadenar una respuesta inflamatoria que provoca hinchazón, dolor, irritación y sensibilización de los tejidos periféricos y, si no se resuelve, puede provocar dolor crónico y heridas. La cicatrización de las heridas es un proceso complejo que incluye tres fases superpuestas: inflamación, proliferación y maduración/remodelación tisular. El complejo proceso de cicatrización de las heridas está influenciado por el ECS, que modula especialmente la proliferación y diferenciación epidérmicas y la inflamación cutánea. Los fitocannabinoides producen sus efectos en la cicatrización de heridas a través de múltiples mecanismos, como la activación de los receptores CB1 y/o CB2, la regulación al alza de los factores antiinflamatorios, la activación indirecta de TRPV1 y los receptores del factor de crecimiento epidérmico y la inhibición de la enzima FAAH. Existen unos pocos estudios que analizan la cicatrización de las heridas y el uso tópico de los cannabinoides en particular: un estudio analizó a pacientes que padecían Epidermólisis bullosa (un trastorno cutáneo raro caracterizado por dolor y presencia de ampollas) y descubrió que los pacientes que utilizaron CBD tópico experimentaron una cicatrización más rápida de las heridas, menos ampollas y una reducción del dolor. La investigación demostró que el uso tópico de extractos de cannabis estandarizados al 5 % de CBD dio lugar a una regulación al alza de la expresión de 26 genes implicados en las vías inflamatorias e incluyó quimiocinas como la CXCL8 y la CXCL10, interleucinas como IL-17C e IL-1B, y VEGF-A en queratinocitos y en las células de fibroblastos humanos. En estas mismas células, el extracto de cannabis reguló la expresión de genes implicados en la cicatrización de heridas, la inflamación y la remodelación de la matriz: El CBD por sí solo produce algunos efectos sobre la expresión génica, pero no de forma tan potente como los extractos estandarizados.

La dermatitis atópica (DA) es uno de los trastornos cutáneos más comunes. Se caracteriza por una inflamación crónica de la piel que puede tener múltiples causas, como los desencadenantes ambientales, la función de barrera cutánea dañada, el desequilibrio del microbioma, la predisposición genética y una respuesta inmunitaria alterada. Se ha demostrado que los fitocannabinoides pueden modular más de un mecanismo subyacente. Se ha demostrado que el CBD tiene propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras y puede regular a la baja la enzima FAAH (que degrada la anandamida) y, por tanto, reducir el picor. El desequilibrio del microbioma de la piel también es muy importante en la DA; en particular, el crecimiento excesivo de Staphylococcus aureus (S. aureus) y la formación de biofilms pueden contribuir significativamente a la gravedad de la dermatitis. La actividad antimicrobiana y antibiofilm de los cannabinoides y terpenos como el mirceno, el α-pineno y el β-cariofileno muestran un gran potencial para restaurar el microbioma de la piel y contribuir a una piel sana.

El acné es otra afección de la piel que sufren muchas personas, con una incidencia de aproximadamente el 85 % entre los 12 y los 24 años. Los principales factores implicados en la aparición del acné son la sobreproducción de sebo, la proliferación indeseada de sebocitos, el sobrecrecimiento bacteriano y la inflamación. El ECS interviene en muchos aspectos de la salud de la piel, incluida la lipogénesis. Por ejemplo, se ha demostrado que la anandamida estimula la producción de lípidos en los sebocitos humanos a bajas concentraciones, pero induce la apoptosis a niveles más altos. Varios estudios in vitro señalan el potencial del CBD como una nueva opción terapéutica en personas con acné al actuar sobre las vías relacionadas con la producción de sebo, la proliferación de sebocitos y la inflamación. El CBD ejerce un efecto regulador sobre la función de las glándulas sebáceas y reduce la síntesis excesiva de lípidos de una forma dependiente de la dosis. La capacidad antiproliferativa del CBD también demostró ser eficaz en pieles con excesiva proliferación de sebocitos. El CBD no suprimió el recuento de células más allá del número inicial, pero sí redujo significativamente la proliferación general de sebocitos. El efecto antiinflamatorio del CBD también es esencial contra el acné, y la investigación descubrió que el CBD era capaz de prevenir mediadores pro-acné como el TNF-α, la IL-1B y la IL6. Como en el caso de la DA, el microbioma también es un factor que contribuye enormemente al desequilibrio del acné en la piel. La bacteria Cutibacterium (antes conocida como Propionibacterium) acnes (C.acnes) está muy relacionada con el acné, y el crecimiento excesivo de C. acnes está vinculado a la gravedad del acné. Se probó un extracto de planta entera de cáñamo por sus efectos antimicrobianos sobre C. acnes y mostró excelentes efectos antimicrobianos sobre esta bacteria. Además de los cannabinoides, los extractos de plantas enteras también contienen muchos terpenos que han demostrado tener un efecto antimicrobiano contra el C.acnes. Las propiedades antilipogénicas, antiproliferativas, antiinflamatorias y antimicrobianas de los fitocannabinoides los convierten en excelentes candidatos para el tratamiento del acné.

Conclusiones

La piel es un órgano sorprendente: es una barrera hermética, impermeable y flexible entre el mundo exterior y nuestra bioquímica interna. No se puede infravalorar la importancia del ECS en el mantenimiento del buen funcionamiento de nuestra piel. La homeostasis de la piel se mantiene gracias al buen funcionamiento del ECS, y muchas afecciones dermatológicas están relacionadas con una disfunción del ECS. El uso tópico de los cannabinoides es muy prometedor para muchos trastornos de la piel, como la dermatitis atópica, el acné y la cicatrización de heridas, y muchos otros síntomas, como la hinchazón, el dolor y el picor. Los cannabinoides, con su amplia gama de efectos beneficiosos, que van desde los antioxidantes, antiinflamatorios, antimicrobianos, antilipogénicos, antiproliferativos hasta los inmunomoduladores y neuroprotectores, pueden ser muy beneficiosos para la salud de nuestra piel y su capacidad para mantener una función de barrera saludable. Aunque ya se han llevado a cabo muchas investigaciones, aún queda mucho por descubrir sobre la complejidad de las interacciones de los cannabinoides con las capas de la piel y otros sistemas del cuerpo. Los cannabinoides son sustancias muy seguras y se toleran bien cuando se utilizan por vía tópica y oral. También contribuyen de forma significativa a cómo nos sentimos y a cómo afrontamos el estrés, añadiendo así otro aspecto importante a una piel de aspecto saludable y atractivo. Por no hablar de que los cannabinoides son una de las pocas moléculas verdaderamente antienvejecimiento, ya que frenan la enzima telomerasa, que acorta los telómeros. Los telómeros son los extremos de los cromosomas y funcionan como relojes biológicos. Con cada división celular, se pierde una parte del telómero, por lo que se acorta con el envejecimiento. Cuando se acortan demasiado, los cromosomas ya no pueden dividirse y la célula muere, por lo que la longitud de los telómeros determina nuestra edad celular-biológica. Muchos enfoques antienvejecimiento, incluso las terapias génicas, se dirigen a la enzima telomerasa que acorta estos telómeros. Los cannabinoides, al ralentizar esta enzima, contribuyen significativamente a un cuerpo más joven, empezando por el interior, lo que se manifiesta en una piel sana y brillante.

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