Por Manuel Guzmán
Manuel Guzmán es Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid, miembro de la Real Academia Nacional de Farmacia y miembro del Comité Directivo de la International Association for Cannabinoid Medicines. Su investigación se centra en el estudio del mecanismo de acción y propiedades terapéuticas de los cannabinoides, especialmente en el sistema nervioso. Dicho trabajo ha dado lugar a más de un centenar de publicaciones en revistas internacionales especializadas, así como a varias patentes internacionales sobre posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides como agentes antitumorales y neuroprotectores. Colabora habitualmente con agencias de evaluación y financiación científicas.
La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora que se inicia con movimientos coreicos y prosigue con graves alteraciones motoras, comportamentales y cognitivas (Walker, 2007).
La EH no tiene actualmente cura, conduce a la muerte del paciente a los 10-20 años del inicio de los síntomas, posee una prevalencia aproximada de 1 caso por 10.000 habitantes y está causada primariamente por la degeneración de una población concreta de neuronas, las denominadas "neuronas espinosas medianas" (generalmente abreviadas como MSNs, del inglés medium spiny neurons). Estas células constituyen la práctica totalidad (~95%) de las neuronas de una zona del cerebro conocida como "estriado dorsal" (o, más estrictamente en la especie humana, "caudado-putamen"), la cual controla procesos neurobiológicos tan importantes como la actividad motora, las funciones cognitivas y el control afectivo.
Desde un punto de vista molecular, se sabe desde hace tiempo que la EH se produce por mutación de un único gen, que codifica la proteína denominada "huntingtina" (The Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Sin embargo, los mecanismos precisos por los cuales la huntingtina mutada produce la degeneración progresiva de las MSNs son extraordinariamente complejos y sólo en parte conocidos (Ross et al., 2014).
Cannabinoides y EH: datos preclínicos
El receptor cannabinoide CB1 (CB1R), la principal diana molecular de los endocannabinoides y el THC, se expresa en cantidades muy elevadas en las MSNs, las células que, como hemos comentado, degeneran primariamente en la EH. El receptor está también presente en las terminales de las denominadas "neuronas corticostriatales", las cuales, como su propio nombre indica, proyectan desde la corteza cerebral hasta el estriado y controlan finamente la actividad de las MSNs (Fernández-Ruiz et al., 2011; Castillo et al., 2012). Los niveles de CB1R disminuyen de manera temprana y notable en las MSNs de pacientes (p. ej., Richfield y Herkenham, 1994; Glass et al., 2000; Allen et al., 2009) y modelos animales (p. ej., Denovan-Wright y Robertson, 2000; McCaw et al., 2004; Casteels et al., 2011) de EH.
Por el contrario, la expresión de CB1R no se ve afectada en las proyecciones corticostriatales durante la EH (Chiodi et al., 2012; Chiarlone et al., 2014). La expresión de otros elementos del sistema endocannabinoide también cambia durante la progresión de la EH (Fernández-Ruiz et al., 2011; Laprairie et al., 2015). Así, los niveles del receptor cannabinoide CB2 (Palazuelos et al., 2009; Sagredo et al., 2009) y la enzima FAAH (del inglés fatty acid amide hydrolase, la principal enzima que degrada anandamida; Blázquez et al., 2011) aumentan en el estriado de pacientes y modelos animales de EH, mientras que los de anandamida y otros endocannabinoides se encuentran reducidos (Bisogno et al., 2008).
Estudios realizados por dos laboratorios independientes han demostrado que la inactivación genética de CB1R agrava la EH en ratones modelo de la enfermedad (Blázquez et al., 2011; Mievis et al., 2011). Análogamente, la administración de THC (2 mg/kg/día; Blázquez et al., 2011) o el cannabinoide sintético WIN-55,212-2 (0.3 mg/kg/día; Pietropaolo et al., 2015) a ratones modelo de EH retrasa el inicio y atenúa la patología y síntomas motores de la enfermedad. No obstante, un estudio adicional no encontró efectos beneficiosos del THC (aunque a una dosis muy elevada, 10 mg/kg/día), el cannabinoide sintético HU-210 (0.01 mg/kg/día) o el inhibidor de FAAH URB597 (0.3 mg/kg/día) en un modelo murino de EH (Dowie et al., 2010).
Durante muchos años se hipotetizó que el descenso temprano y acentuado de la expresión de CB1R en las MSNs podría desempeñar un papel patogénico en la EH (Maccarrone et al., 2007; Fernández-Ruiz et al., 2011). Sin embargo, la inactivación genética selectiva (Chiarlone et al., 2014) o la sobreexpresión genética selectiva (Naydenov et al., 2014; Blázquez et al., 2015) de CB1R en las MSNs de ratones modelo de EH no afecta a las alteraciones motoras que sufren dichos animales. Por el contrario, la inactivación genética selectiva de CB1R en las proyecciones corticoestriatales de dichos animales sí empeora marcadamente su comportamiento motor (Chiarlone et al., 2014). Así, desde una perspectiva biomédica, es muy probable que la diana terapéutica de los efectos neuroprotectores que ejercen los cannabinoides en modelos animales de EH sea la población de CB1R localizada en las neuronas corticoestriatales y no la localizada en las MSNs.
Cannabinoides y EH: datos clínicos
Se han llevado a cabo hasta la fecha diversos estudios clínicos con cannabinoides en la EH. Un primer ensayo doble ciego, cruzado, controlado con placebo, de 6 semanas de duración, en 15 pacientes de EH a los que se administró 10 mg/kg/día de CBD por vía oral mostró que este cannabinoide era seguro pero no afectaba a la severidad del corea y otros síntomas de la enfermedad (Consroe et al., 1991).
Dos estudios adicionales no controlados, de paciente único, emplearon el cannabinoide sintético nabilona y condujeron a datos contradictorios sobre el corea asociado a la EH: uno de los pacientes empeoró (con 1.5 mg de nabilona al día; Muller-Vahl et al., 1999), mientras que el otro mejoró (con 1 mg de nabilona 2 veces al día; Curtis y Rickards, 2006). Posteriormente se llevó a cabo un ensayo doble ciego, cruzado, controlado con placebo, administrando nabilona (1-2 mg al día) a 37 pacientes de EH durante 2 periodos de tratamiento de 5 semanas cada uno, separados entre sí por un periodo de lavado de 5 semanas (Curtis et al., 2009). La nabilona fue segura y bien tolerada, pero sus efectos fueron prácticamente idénticos a los del placebo en las distintas escalas motoras, cognitivas, comportamentales y neuropsiquiátricas analizadas.
Por último, se realizó un ensayo doble ciego, cruzado, controlado con placebo, en el cual se administró Sativex (dosis media aproximada: 20 mg de THC y 20 mg de CBD al día) a 24 pacientes de EH durante 2 periodos de tratamiento de 12 semanas cada uno, separados entre sí por un periodo de lavado de 4 semanas (Lopez-Sendon Moreno et al., 2016). El Sativex fue seguro y bien tolerado, pero no se observaron efectos significativos ni en los parámetros motores, cognitivos, comportamentales y funcionales ni en los biomarcadores evaluados.
Conclusiones
Numerosos estudios preclínicos han demostrado el poder neuroprotector de los cannabinoides en diversos modelos animales de neurodegeneración. Ello ha despertado esperanzas sobre su posible utilidad clínica, especialmente en enfermedades muy graves y sin tratamiento efectivo como la EH.
Sin embargo, los cannabinoides, a pesar de ser globalmente seguros y bien tolerados, no han evidenciado todavía actividad neuroprotectora en humanos. Esta discrepancia entre la investigación básica y clínica puede deberse a factores tales como las sustanciales diferencias biológicas entre los modelos animales y la patología humana, así como al inadecuado diseño de los ensayos clínicos, que se han encaminado hasta ahora a evaluar seguridad más que eficacia. En este sentido, parece lógico sugerir que los futuros ensayos clínicos se realicen en etapas más tempranas de la EH y durante periodos más largos de tratamiento con cannabinoides. Además, podría ser útil tanto conocer el patrón de uso de cannabis por pacientes de EH como disponer de algún biomarcador relacionado con la actividad de CB1R durante la progresión de la EH.
En suma, la seguridad y tolerabilidad mostrada por distintos cannabinoides en los estudios clínicos realizados hasta ahora sobre la EH debería impulsar ensayos futuros más exhaustivos para evaluar si estos compuestos pudieran ser empleados como agentes terapéuticos para el tratamiento de esta enfermedad tan agresiva.
Bibliografía
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