Por Hari Bhathal
El Dr. Hari Bhathal es el director de Neurocenter Barcelona, dentro del Centro Médico Teknon. Es Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Madrid y Especialista en neurología vía M.I.R.. Formalizó su subespecialidad en epilepsia en el Instituto Neurológico de Montréal, en Canadá.
Posteriormente ha desarrollado su experiencia en varios centros de prestigio, ocupando puestos principalmente en Unidades de Epilepsia. También desarrolló su trabajo en el Hospital Nacional de Parapléjicos donde profundizó conocimientos sobre el dolor neuropático, espasticidad y su tratamiento.
Ha participado a lo largo de su carrera en múltiples ensayos clínicos como Investigador Principal, fundamentalmente en epilepsia. En el campo de los cannabinoides ha sido Investigador Principal en ensayos clínicos con CBD en síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut, Esclerosis Tuberosa y síndrome de Rett. Asesora a pacientes con diferentes enfermedades neurológicas acerca de la posibilidad de tratamiento con cannabinoides.
La planta de cannabis ha sido cultivada desde hace aproximadamente 8000 años por las diferentes propiedades que ofrece. El uso industrial ha sido el más extendido en la antigüedad como producto para material de construcción, cordajes, textil y alimentario (aceites). En segundo lugar, el uso psicotrópico ha intervenido, no sólo en el aspecto recreativo, sino también en ritos religiosos, de chamanismo y adivinación en distintas culturas y civilizaciones. El tercer uso principal del cannabis es el médico, y en neurología, los primeros documentos que lo atestiguan remontan a 2000-1000 A.C., principalmente en epilepsia y dolor.
El cannabis contiene aproximadamente de 100-150 compuestos terpenofenólicos, los más abundantes siendo THC y CBD. Estos son los compuestos que más han atraído la atención de la comunidad científica por sus posibles cualidades terapéuticas. La estructura química de los cannabinoides y su mecanismo de acción a nivel cerebral han sido estudiados desde los años 60. Los cannabinoides tienen receptores específicos en el organismo (CB1 y CB2), y a nivel cerebral producen un efecto de señalamiento retrógrado en la sinapsis neuronal, con efecto de feedback negativo. Esto produce efectos anti-inflamatorios, analgésicos y antiepilépticos. Estos estudios se han llevado a cabo en experimentación animal e "in vitro". Los cannabinoides tienen diferentes rutas de administración (oral, inhalado, transdérmico), y se depositan de forma preferente en tejido graso y en el cerebro. Los efectos secundarios, por lo general, se consideran leves, salvo en la esfera psiquiátrica dónde puede producir delirio paranoide, estados disociativos y ataques de pánico.
El interés del uso terapéutico del cannabis renació a principios de los años 70 del siglo pasado, especialmente para dolencias y enfermedades sin tratamientos farmacológicos efectivos. Se aprobó su uso compasivo para glaucoma resistente al tratamiento y los efectos secundarios de la quimioterapia (Dronabinol). Con el descubrimiento de los receptores CB1-CB2 y de los endocannabinoides (anandamida) a principios de los años 90 del siglo pasado, la investigación experimento un incremento exponencial. En neurología, se aprueba Sativex (THC+CBD) para su uso en espasticidad muscular asociada a la esclerosis múltiple. Se dispara el uso médico del cannabis, tanto regulado como no regulado. La presión de enfermos que consumen cannabis con fines terapéuticos y de la comunidad científica surte efecto, y las agencias reguladoras (FDA y EMEA) aprueban llevar a cabo ensayos clínicos para diferentes enfermedades, fundamentalmente neurológicas.
Existen muchas enfermedades neurológicas con un grado de afectación grave del paciente sin tener, además, tratamientos farmacológicos adecuados que controlen bien los síntomas. Estas alteraciones suelen ser el dolor, las crisis epilépticas, y la afectación cognitiva: esferas donde el cannabis terapéutico ha sido usado clásicamente. Si además, la investigación científica muestra que la acción de los cannabinoides es principalmente a nivel del sistema nervioso, el estudio y experimentación a nivel de enfermedades neurológicas está servido.
Las agencias reguladoras exigen que las propiedades terapéuticas de una sustancia se basen en la evidencia científica a través de ensayos clínicos aleatorizados doble ciego. Solo así aprueban la molécula para su uso y distribución por canales oficiales médicos y farmacéuticos para asegurar su buen uso. Este uso es, por supuesto, ayudar al paciente (eficacia) sin perjudicarlo (toxicidad). En neurología, las enfermedades aprobadas para estudio son las encefalopatías epilépticas, el dolor neuropático, y las enfermedades neurodegenerativas.
Epilepsia
La mayoría de las epilepsias se controlan adecuadamente con los fármacos antiepilépticos que están a nuestra disposición. Sin embargo existe un 30% de epilepsias que, pese al tratamiento, siguen con crisis que afectan el funcionamiento diario: son las epilepsias farmacorresistentes. Dentro de estas, las más graves son las encefalopatías epilépticas. Son enfermedades que aparecen dentro del primer año de vida, producen crisis severas, frecuentes y resistentes a los antiepilépticos. Además, producen una grave repercusión sobre el desarrollo neurológico, con retraso psicomotor.
La primera encefalopatía epiléptica que fue tratada con éxito con CBD es el síndrome de Dravet (encefalopatía mioclónica severa de la infancia). Después de que varias familias trataran con éxito a sus hijos con esta enfermedad, y que varios neurólogos en EEUU comenzaran con ensayos abiertos con sus pacientes observando eficacia, se decidió someterlo al banco de pruebas de los ensayos clínicos aleatorizados con CBD por parte de las agencias reguladoras. Los resultados han sido contundentes respecto a la eficacia en la reducción de crisis (en algunos casos con eliminación total de crisis), con cierta mejora neurológica global, y un nivel de efectos secundarios aceptable. Con estos resultados, las agencias han aprobado un preparado farmacológico (Epidiolex) de CBD para su uso en el síndrome de Dravet en 2019.
La siguiente encefalopatía epiléptica en entrar en experimentación clínica con CBD fue el síndrome de Lennox-Gastaut. Aquí también los resultados de los ensayos clínicos fueron positivos. Se observó una eficacia superior a placebo frente a la reducción del número y frecuencia de crisis epilépticas, con una tasa de efectos secundarios aceptable. El preparado farmacológico de CBD también ha sido aprobado para su uso en esta enfermedad.
Otras epilepsias en estudio con CBD son la Esclerosis Tuberosa, los Espasmos Infantiles y el síndrome de Rett. Aunque no disponemos aún de resultados firmes acerca de su eficacia y tolerabilidad, ya tenemos un número considerable de pacientes tratados.
Estos datos positivos en las epilepsias más graves muestran una actividad antiepiléptica indudable del CBD. Probablemente en el futuro la investigación y experimentación de su uso se extenderá a las demás epilepsias farmacorresistentes, añadiéndose al arsenal terapéutico del que disponemos para estas epilepsias tan rebeldes.
Dolor neuropático crónico
El dolor neuropático crónico es otra entidad con pobres resultados terapéuticos en la actualidad. Se define como un dolor con ciertas características especiales: hormigueo desagradable, acorchamiento, quemazón y descargas de tipo eléctrico. Suele ser persistente y resistente al tratamiento farmacológico. Afecta de forma importante el estado de ánimo, el sueño, las capacidades de concentración intelectual y, por ende, el funcionamiento diario del paciente en todas las esferas de la vida diaria.
A diferencia del dolor visceral o músculo-esquelético, producido por lesión de estos órganos, el dolor neuropático es por lesión directa de alguna estructura del sistema nervioso. Puede ser por lesiones cerebrales de las áreas de percepción de las sensaciones, lesiones de la médula espinal, de las raíces nerviosas y de los nervios periféricos. A nivel central (cerebro y médula espinal) las causas más habituales son el ictus, la migraña, los traumatismos y los síndromes de sensibilización central (fibromialgia entre otros). A nivel periférico (mucho más frecuente que a nivel central), las causas habituales son las compresiones por hernias (lumbociática) y tumores, los traumatismos, las neuralgias (del trigémino, y por herpes virus), y las neuropatías periféricas de origen metabólico (diabetes, enfermedades autoinmunes). Como vemos, existen una multitud de causas, y el tratamiento fundamental es poner remedio cuanto antes al factor que lo produce.
Cuando el tratamiento inicial de la causa no es efectivo, el dolor neuropático tiende a cronificar. Entonces se aplica una variedad de terapias farmacológicas, físicas, psicoterapéuticas y a veces quirúrgicas, preferentemente de forma multidisciplinar (bajo supervisión conjunta de un equipo de varias especialidades médicas).
En la actualidad, el cannabinoide más utilizado para el dolor neuropático es el CBD, y en menor medida, el THC, con resultados prometedores en pequeños estudios observacionales no controlados. Los estudios clínicos realizados hasta la fecha pecan de un número de pacientes reducido, diferentes vías de administración, y ratios de THC/CBD muy variables. Por tanto, los resultados son diferentes, y difícilmente reproducibles. Sería preceptivo el diseño de un ensayo clínico aleatorizado doble ciego una vez las dudas acerca de la vía de administración, el ratio THC/CBD, y las dosis sean despejados.
Esclerosis Múltiple/Espasticidad
La esclerosis múltiple fue la primera enfermedad neurológica dónde los cannabinoides fueron aprobados para su uso. Específicamente para mejorar la espasticidad y espasmos musculares que sufren los pacientes con estadios de la enfermedad avanzada. Varios ensayos clínicos demostraron fuera de toda duda su eficacia, lo que llevó al spray de THC+CBD (nabiximol) a su aprobación con esta indicación terapéutica en 2010.
Estudios observacionales posteriores en esclerosis múltiple apuntan a que el nabiximol usado para la espasticidad produce, además, mejora en otros síntomas de la enfermedad como el dolor neuropático, disfunción de la vejiga, fatiga y alteraciones del sueño.
Enfermedades neurodegenerativas
Las enfermedades neurodegenerativas son causadas en gran parte por estrés oxidativo que al final genera muerte neuronal selectiva. Las más frecuentes y conocidas son la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades son inexorablemente progresivas, y por el momento no tenemos terapias curativas, sólo tratamientos que mejoran los síntomas.
Al descubrirse el mecanismo de acción de los cannabinoides, que actúan con retroseñales inhibitorias a nivel sináptico neuronal, se observó que también actúan sobre las vías de estrés oxidativo. En este sentido se ha pensado que el CBD podría ser un candidato para el tratamiento neuroprotector en estas enfermedades evitando la muerte neuronal. Los estudios preliminares "in vitro" son prometedores, pero los pocos estudios clínicos hasta la fecha no son han sido positivos.
Este posible efecto neuroprotector, que podría evitar la muerte neuronal selectiva, también se ha postulado como tratamiento en enfermedades similares como la esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington y la encefalopatía anóxica perinatal.
Otras enfermedades neurológicas
Debido al conocimiento del sistema endocannabinoide a nivel cerebral, y el éxito terapéutico en las epilepsias y la espasticidad, el estudio de los cannabinoides se ha extendido a muchas otras enfermedades neurológicas.
Se está estudiando su aplicación a los trastornos del movimiento: temblor, distonías, y los tics (específicamente el síndrome de Gilles de la Tourette).
Por su efecto posible efecto neuroprotector se piensa que su uso en los primeros momentos del ictus y del traumatismo cráneo-encefálico sería beneficioso.
Conclusión
Hemos sido testigos del enorme interés que han suscitado los cannabinoides en las dos últimas décadas en las enfermedades neurológicas. La investigación básica en este campo ha crecido exponencialmente. Junto con la presión de las asociaciones de pacientes y comunidades médicas, las agencias reguladoras han fomentado los ensayos clínicos que han demostrado eficacia basada en la evidencia científica en varias indicaciones neurológicas. El éxito en este campo está empujando a buscar más enfermedades neurológicas donde el uso de cannabinoides puede ser beneficioso. Pensamos que es una nueva vía terapéutica que puede aportar nuevas soluciones a enfermedades muy difíciles.
