Conoce a los Expertos: Entrevista a Cecilia J Hillard

Conoce a los Expertos es una serie de entrevistas realizadas por expertos del campo del Cannabis a líderes mundiales en investigación y en la práctica clínica del Cannabis como medicina.

Cecilia J Hillard, PhD es profesora de farmacología y directora del Centro de Investigación de Neurociencias del Instituto Médico de Wisconsin. Su laboratorio estudia la farmacología y bioquímica de los cannabinoides. Su investigación ha sido financiada por los NIH desde 1987, y ha publicado más de 225 artículos científicos en revistas especializadas.

La Dra. Hillard recibió el premio Mechoulam 2011 y el premio a toda una carrera en 2017 de la International Cannabinoid Research Society (ICRS) por sus contribuciones a nuestra comprensión de la farmacología cannabinoide.

Guillermo Moreno-Sanz: Cecilia, ¿cómo te decidiste por la investigación con cannabinoides? ¡Tú ya estabas estudiando cómo funciona el THC antes de que se descubrieran los receptores CB1!

Cecilia Hillard: Me licencié en química en enero de 1977 y regresé a mi ciudad natal de Milwaukee. Desafortunadamente, la situación económica en Milwaukee era mala en ese momento y los trabajos para los químicos eran espantosos. Pero, afortunadamente para mí, conseguí un trabajo como técnico de investigación en el laboratorio de un nuevo investigador del Medical College of Wisconsin: el Dr. Alan Bloom. Alan, que acababa de completar una beca postdoctoral con el Dr. Bill Dewey, ya estaba iniciando su propio laboratorio para explorar los mecanismos de acción de los cannabinoides. Esto fue antes de que se identificara un receptor, sí, y Alan tenía la hipótesis de que el THC actuaba alterando la señalización de otros neurotransmisores modificando su liberación y/o síntesis. ¡¡¡ Y estaba en lo cierto!!! Era un trabajo muy manual, hicimos miles de preparaciones de sinaptosomas para explorar la liberación de catecolaminas, como la serotonina o la dopamina.

GMS: ¿Cuál era la hipótesis dominante en ese momento? ¿Te encontrabas sola? ¿Qué otros investigadores recuerdas de aquellos tiempos?

CH: La hipótesis dominante era que el THC interactuaba con los lípidos de la membrana y, por tanto, alteraba físicamente el funcionamiento de las proteínas de la membrana. Y que esto conducía a cambios en el funcionamiento de los neurotransmisores "clásicos". Nos concentramos principalmente en aminas biogénicas. No estábamos solos; Recuerdo muchas grandes conversaciones con Alex Makriyannis sobre esta idea. A través de Alan, me presentaron al grupo de cannabinoides de la universidad Commonwealth de Virginia, en los que estaban Billy Martin, Sandra Welch y, por supuesto, Bill Dewey.

GMS: Eres una pionera de este campo científico, ni me imagino lo emocionante que habrá sido participar en los últimos 30 años de investigación en cannabinoides. ¿Qué avances recuerdas con mayor cariño?

CH: ¡Ha sido una progresión maravillosa! Por supuesto, recuerdo cuando Allyn (Howlett) encontró por primera vez un sitio de unión claro usando 3H-CP55940 como ligando, ¡un receptor específico! Y también los heroicos esfuerzos de Bill Devane y Raphi Mechoulam para identificar la anandamida como un ligando endógeno. También recuerdo vívidamente los estudios de autorradiografía de Miles Herkenham que mostraban que el receptor era principalmente presináptico y el artículo de Ken Mackie que mostraba que los cannabinoides inhibían la entrada de calcio en las neuronas. Estos estudios me llevaron de nuevo a analizar la liberación de neurotransmisores usando sinaptosomas, pero aquellas técnicas simplemente no eran lo bastante sensibles. Por supuesto, los enfoques electrofisiológicos resultaron ser el camino a seguir para responder a estas preguntas.

GMS: Como investigadora, has cubierto muchos aspectos de la biología molecular, fisiología y farmacología de los cannabinoides. ¿Hay algún tema que te fascina en particular? ¿Cuál de tus contribuciones te hace sentir "más orgulloso"?

CH: Debo decir que lo que más me fascina es nuestro trabajo actual acerca de la señalización celular relacionada con el receptor CB2 y cuáles son los factores fisiológicos que regulan su señalización. Este desafío ha resultado realmente difícil y solo estamos empezando a optimizar las herramientas que necesitamos para obtener respuestas. Estoy muy orgulloso de nuestro trabajo en el área del estrés, pero no puedo atribuirme mucho crédito. El trabajo lo realizó Sachin Patel en mi laboratorio y Matt Hill en Vancouver. ¡Yo me limitaba a pagar las facturas y editar sus increíbles artículos! Estoy muy orgullosa de que ambos sigan en el campo de la investigación de cannabinoides y hagan contribuciones tan sobresalientes.

GMS: Después de muchos años de desarrollo farmacéutico, los fitocannabinoides siguen siendo las herramientas de las que disponemos en la clínica para modular el sistema endocannabinoide. ¿Crees que el potencial terapéutico del cannabis y los cannabinoides está sobrevalorado? ¿Qué estrategias prevé que se pondrán a prueba en el futuro para incrementar su índice terapéutico?

CH: Creo que los fitocannabinoides son prometedores para el desarrollo terapéutico, pero tenemos que dejar de considerar el cannabis como un ente indivisible. La planta nos regala una maravillosa farmacopea de moléculas, pero también tienen algunos aspectos negativos. Estos negativos incluyen efectos adversos, como mencionas, y una biodisponibilidad oral muy pobre. Creo que un enfoque importante es "separar" las diversas moléculas y combinarlas para maximizar la sinergia y minimizar los efectos adversos.

GMS: Este es un debate interesante, ya que las preparaciones de plantas enteras se han descrito como más eficaces y menos aversivas que los cannabinoides purificados, como, por ejemplo, Marinol. En los mercados recreativos, la existencia de un "efecto séquito" entre las moléculas de la planta es casi un axioma, aunque la evidencia científica actual parece negar tal efecto. Volviendo a su respuesta, los efectos adversos causados ​​por el cannabis parecen estar relacionados con la dosis de THC, y la baja biodisponibilidad oral es inherente a la naturaleza lipofílica de los cannabinoides. ¿Cómo cree que estos "aspectos negativos" podrían superarse?

GH: Estoy de acuerdo contigo en que la idea del séquito no ha sido apoyada por evidencia experimental. Sin embargo, una de las razones puede ser la labor titánica que supone hacer todas las combinaciones necesarias para determinar las interacciones. Pero, para responder a su pregunta, si tuviéramos la capacidad de mezclar y combinar los fitocannabinoides, me imagino que consistiría en ajustar la dosis de THC para producir efectos beneficiosos y minimizar los efectos adversos. Imagino que otra opción sería realizar alteraciones estructurales en las moléculas que reducirían su metabolismo por el citocromo P450, por ejemplo. No estoy diciendo que sean fáciles de lograr, pero creo que debemos agregar precisión en la dosificación y evitar la farmacocinética errática que vemos con la dosificación oral.

GMS: En 2017 recibió el premio a toda su carrera en la conferencia de la ICRS y su charla de aceptación se centró en los receptores CB2. ¿Cuál cree que es el potencial de esta diana para ser explotada clínicamente? La ausencia de efectos intoxicantes característicos del CB1 siempre se ha presentado como uno de los beneficios de esta estrategia, pero ¿qué tipo de indicaciones podrían beneficiarse de la modulación sistémica de CB2 (activación o bloqueo)?

CH: Creo que el jurado aún está deliberando sobre el potencial de los ligandos CB2. Los datos preclínicos nos muestran que la activación de los receptores CB2 podría ser beneficiosa para abordar muchas enfermedades interesantes y potencialmente importantes, como la neurodegeneración, la inflamación, la fibrosis y la salud ósea. Pero necesitamos aprender más sobre cómo se regula la expresión del receptor, qué tipos de células son importantes y está claro que existe un sesgo de señalización muy significativo con muchos ligandos CB2.

GMS: Algunos compuestos naturales, como el beta-cariofileno o algunas alquilamidas de ácidos grasos presentes en la Ecchinacea Purpurea, se han descrito como agonistas selectivos de CB2 y se comercializan como suplementos dietéticos. ¿Prevé que se hagan afirmaciones terapéuticas en el futuro utilizando estos u otros ligandos CB2?

CH: En lo que respecta al uso de un suplemento dietético, me preocupa que enturbie las aguas en nuestro intento de explotar los cannabinoides como agentes terapéuticos para tratar enfermedades. Las empresas no están interesadas en gastar dinero para desarrollar un medicamento si los consumidores pueden comprar el mismo producto sin receta. Creo que esto ha perjudicado el desarrollo de los fitocannabinoides en general.

GMS: La industria del cannabis parece estar cambiando el panorama de la investigación académica. ¿Qué opina de que haya más empresas involucradas e interesadas en sociedades como ICRS o IACM? Muchos académicos de renombre están asesorando a empresas destacadas. Sirve como miembro de la junta asesora de Phytecs. ¿Cómo ha sido esta experiencia?

CH: Creo que debemos ser cautelosos, pero todos estamos trabajando por objetivos similares: aprender más sobre los cannabinoides y presentar sus posibles usos terapéuticos. Disfruté aprendiendo sobre cómo piensan y priorizan las empresas privadas con ánimo de lucro. Al final, una mayor colaboración y mayor acceso a financiación (¡sin condiciones!) beneficiarán a nuestra investigación y acelerarán el proceso de conseguir poner medicamentos eficaces y seguros en manos de los pacientes.

GMS: ¿Cómo afecta la legislación federal a su investigación? Muchos estados de la Unión están aprobando leyes que permiten el uso de cannabis tanto para uso médico como para "adultos". ¿Cuál es su opinión sobre el sistema actual?

CH: A nivel federal, ha sido difícil para aquellos de nosotros interesados ​​en los cannabinoides sin THC entender cuáles son las reglas de la DEA (agencia norteamericana de narcóticos). Espero que esto se solucione pronto y que el CBD se pueda utilizar en nuestra investigación sin la necesidad de licencias de narcóticos. No me afecta mucho la situación específica en Wisconsin. Nuestro estado tiene un proceso muy razonable para obtener autorizaciones especiales de uso de sustancias restringidas siempre, claro está, que tengamos una licencia de la DEA.

GMS: En estados como California o Colorado, el dinero de los impuestos proveniente de las ventas de cannabis se reinvierte como fondos para que universidades públicas estatales investiguen con cannabis. La legislación en Wisconsin es particularmente restrictiva, solo se permite el CBD para casos extremos de epilepsia pediátrica grave. ¿Le gustaría que hubiera cambios similares en su estado?

CH: La financiación adicional como resultado de los impuestos sería excelente, pero me temo que Wisconsin usaría los impuestos para otras cosas, al igual que lo hizo con los fondos de liquidación del tabaco (se destinó a la construcción de carreteras, no a la investigación).

GMS: Querida Cece, ¡muchas gracias por tu tiempo y por compartir tu historia con nuestros lectores!