Conoce a los Expertos: Entrevista con Manuel Guzman

Conoce a los Expertos es una serie de entrevistas realizadas por expertos del campo del Cannabis a líderes mundiales en investigación y en la práctica clínica del Cannabis como medicina.

Manuel Guzmán es Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid, miembro de la Real Academia Nacional de Farmacia y miembro del Comité Directivo de la International Association for Cannabinoid Medicines. Su investigación se centra en el estudio del mecanismo de acción y propiedades terapéuticas de los cannabinoides, especialmente en el sistema nervioso. Dicho trabajo ha dado lugar a más de un centenar de publicaciones en revistas internacionales especializadas, así como a varias patentes internacionales sobre posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides como agentes antitumorales y neuroprotectores. Colabora habitualmente con agencias de evaluación y financiación científicas.

R. Peyraube: Gracias Manuel Guzmán por este encuentro para nuestro ciclo de entrevistas orientados a llevar a la población y profesionales de la salud información sobre el cannabis y el sistema endocannabinoide con bases científicas. Dada tu larga y rigurosa trayectoria en investigación en este campo, estamos seguros que tus aportes serán muy valiosos para la educación de la población y en su toma de decisiones.

M. Guzman: Muchas gracias a ti por la invitación, Raquel, y encantado de estar aquí con vosotros.

RP: Me gustaría centrar esta entrevista en algunos aspectos del uso de cannabinoides en dos condiciones clínicas de particular importancia por su prevalencia: el dolor y el cáncer.
Es de todos conocido el efecto de los cannabinoides en el alivio del dolor, siendo uno de sus usos más difundidos. ¿Podrías explicarnos cuáles son los mecanismos por los que se produce este efecto? ¿Todos los cannabinoides cuentan con esta propiedad?

MG: El alivio del dolor es una de las acciones terapéuticas de los cannabinoides que más evidencia presenta con base en estudios preclínicos y clínicos. De hecho, todas las revisiones o meta-análisis coinciden en ello (ver, por ejemplo, los recientes informes oficiales del Ministerio de Sanidad de Canadá o la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos). Los receptores CB1 cannabinoides se encuentran localizados, de manera casi idéntica a los receptores opioides, en prácticamente todas las vías nerviosas implicadas en el control del dolor (vías tanto ascendentes como descendentes y tanto centrales como periféricas). Además, los receptores CB2 cannabinoides se expresan en algunas células periféricas como los monocitos y los queratinocitos, inhibiendo la respuesta inflamatoria y la liberación de mediadores del dolor. Por tanto, el THC, principal cannabinoide con capacidad de activar dichos receptores CB1 y CB2, es sin duda el componente analgésico más relevante del cannabis. En cuanto al CBD y otros cannabinoides que no se unen con elevada afinidad a dichos receptores, sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias pueden permitirles cooperar con el THC en la atenuación de cuadros de dolor inflamatorio, aparte de ser útiles para mejorar la tolerabilidad (léase, disminuir la psicoactividad) de preparaciones de la planta ricas en THC.

RP: Dado que el dolor puede tener distintas causas, ¿el beneficio del efecto analgésico de los cannabinoides es independiente de la causa? Por ejemplo, los procesos inflamatorios y también los degenerativos como la artrosis son generadores de dolor, pero de causa distinta a la del dolor neuropático, que es en el que el efecto analgésico del THC ya no puede ser discutido. En estos casos, ¿el uso de cannabinoides para el alivio del dolor tendría igualmente indicación?

MG: El dolor es un síntoma extraordinariamente frecuente, heterogéneo y transversal de enfermedades de muy variada etiología. Por ello, sus causas y consecuencias son, en efecto, muy diferentes. Como hemos comentado anteriormente, los cannabinoides poseen globalmente dos tipos de mecanismos de control de la generación del dolor: uno, primario, dependiente de receptores cannabinoides, con el THC como principal agente activo; otro, secundario, independiente de receptores cannabinoides, con el CBD como representante más significativo. Además, el THC (y, en menor medida, quizás también otros cannabinoides) puede ayudar a los pacientes a gestionar mejor el dolor, por ejemplo mediante sus propiedades ansiolíticas, anti-estresantes, somníferas y de mejora general del estado de ánimo. Por ello, aunque con mayor o menor eficacia y en función de las características individuales de cada paciente, existe bastante evidencia que apoya que los cannabinoides pueden ejercer propiedades analgésicas en cuadros muy variados de dolor crónico (neuropático, oncológico, migrañas), asociado a osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide o fibromialgia, etc.

RP: En función de estas diferencias en la causa del dolor crónico, en tu opinión como investigador de los mecanismos más íntimos que se juegan en el cuerpo humano y particularmente aquellos referidos a algunas acciones de los cannabinoides, a la hora de pensar clínicamente un tratamiento del dolor con cannabinoides de base racional, ¿debería pensarse en la complementariedad de propiedades de los cannabinoides para el tratamiento de distintos tipos de dolor? Y también ¿deberíamos pensar en la asociación específica con otros componentes de la planta como los terpenoides? ¿O estos no inciden en este beneficio?

MG: Como hemos comentado antes, el dolor es un síntoma esencialmente individual y, por ello, altísimamente heterogéneo en cuanto a etiología y respuesta a tratamientos. Por ello, cuando pensamos en los cannabinoides como posibles fármacos analgésicos, aunque el THC sea el principal ingrediente activo de la planta, parece sobre el papel más razonable tratar el dolor con combinaciones de THC (activador de mecanismos dependientes de CB1 y CB2) y CBD/otros cannabinoides (estimuladores de mecanismos independientes de CB1 y CB2). De esta manera, atacaremos el dolor desde distintos frentes y, de paso, atenuaremos la psicoactividad del THC y mejoraremos por tanto su tolerabilidad. En cuanto a los terpenos, se sabe que algunos poseen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, y que al menos uno, el beta-cariofileno, las parece ejercer a través de su unión al receptor CB2. Es por tanto probable que los terpenos cooperen con los cannabinoides en la analgesia, aunque la evidencia científica que tenemos al respecto es todavía muy limitada.

RP: La primera característica que los médicos usamos para definir el dolor es su duración, la que obviamente depende de la causa. ¿El efecto analgésico de los cannabinoides es igual de eficaz en el dolor agudo que en el crónico? En tu opinión y más allá de las preferencias de los pacientes, desde el punto de vista farmacológico, ¿tendría sentido el uso en el dolor agudo?

MG: La acción analgésica de los cannabinoides está mucho mejor demostrada en el dolor crónico que en el agudo. El dolor crónico es bastante más multifactorial y por tanto en él los cannabinoides pueden, por decirlo figuradamente, “matar varios pájaros (procesos físicos, psicológicos, psicosociales, etc.) de un mismo tiro”, mejorando en numerosos casos la calidad de vida global del paciente. Sin embargo, los estudios realizados hasta ahora en dolor agudo (por ejemplo, experimental o postoperatorio) con preparados de cannabis inhalado u oral, así como con THC o nabilona, muestran generalmente respuestas bastante erráticas y ventanas terapéuticas muy estrechas, lo que, al menos a día de hoy y desde mi punto de vista, no permite apoyar con solidez su relevancia terapéutica.

RP: Pasemos ahora a conversar un poco sobre el cáncer, tema en el que tus desarrollos y hallazgos de investigación han dado bases para que los clínicos nos esperancemos con la posibilidad de mejorar los resultados de los tratamientos oncológicos. Ha sido vastamente difundido el uso de cannabinoides en el acompañamiento de la quimioterapia para reducir sus efectos adversos, y también en su uso en las etapas terminales del cáncer y otras patologías, pero en el día de hoy, quiero centrarme en el tercer uso potencial de los cannabinoides en el cáncer: su acción anti-tumoral.
Sabemos que los mecanismos íntimos en juego son muy complejos. Pero conociendo tus dotes docentes me animaré a pedirte que nos expliques de manera más o menos comprensible cuáles serían los mecanismos de acción del cannabis y los cannabinoides en las células cancerosas, y para qué cannabinoides la biología molecular y la farmacología han demostrado la propiedad anti-tumoral.

MG: Prácticamente todas las investigaciones llevadas a cabo hasta ahora sobre cannabinoides y células cancerosas se han realizado utilizando células de cáncer cultivadas en placas o modelos animales de cáncer (generalmente ratones, algunas veces ratas). Con base en numerosos estudios científicos, diversos cannabinoides (naturales y sintéticos, destacando entre todos ellos el THC) ejercen una amplia gama de efectos inhibidores del crecimiento de las células cancerosas, incluyendo: (a) Activación de la muerte celular a través de un mecanismo denominado “apoptosis”. (b) Bloqueo de la división celular. (c) Inhibición de la formación de nuevos vasos sanguíneos en los tumores, un proceso denominado angiogénesis. (d) Reducción de la capacidad metastásica de las células cancerosas, impidiendo por tanto que migren o invadan los tejidos vecinos. En suma, los cannabinoides parecen ser sustancias eficaces para el tratamiento experimental de, al menos, algunos tipos de cáncer en, al menos, pequeños animales de laboratorio.

RP: De tu respuesta se desprende que son mecanismos similares a los que la industria farmacéutica busca en el desarrollo de agentes quimioterapéuticos. ¿Cuál o cuáles serían las diferencias más importantes con esos agentes?

MG: Sabemos que, al menos en modelos experimentales, el THC actúa sobre las células cancerosas a través de sus receptores CB1 y CB2, los cuales pertenecen a una superfamilia de proteínas denominada “receptores acoplados a proteínas G” (GPCR, del inglés G protein-coupled receptors). Pues bien, esencialmente no existen hoy en día terapias antineoplásicas aceptadas que utilicen los GPCRs como dianas terapéuticas. Ello podría, en teoría, aportar un toque de “originalidad” a los cannabinoides en el campo de la oncología. Por ejemplo, un aspecto muy relevante a tener en cuenta es que, en los antedichos modelos preclínicos, los cannabinoides actúan de manera selectiva sobre las células tumorales pero no conducen a la activación de la apoptosis en las células no tumorales. Aunque todavía no se conocen los motivos bioquímicos precisos por los que existe esta diferencia en la acción de los cannabinoides entre células tumorales y no tumorales, se trata de una observación importante puesto que contribuye a explicar la baja toxicidad que presentan los cannabinoides en comparación con otros agentes antineoplásicos.

RP: Con frecuencia se cuestiona el uso clínico de cannabinoides aludiendo que la mayoría de los hallazgos se han evidenciado a nivel animal. Por lo que hemos aprendido de tu trabajo y el de Cristina Sánchez, estos mecanismos que has descrito, han sido evidenciados tanto en tejidos animales como humanos. Pero, ¿con qué nivel de evidencia clínica contamos al presente? Tus esfuerzos canalizados fuertemente en las búsqueda de esta evidencia son remarcables. ¿Nos cuentas cuáles han sido tus resultados y en qué están tus desarrollos?

MG: Los resultados publicados hasta ahora son sólo los de un ensayo clínico en Fase I (año 2006) encaminado a evaluar si los cannabinoides son seguros y pueden atenuar el crecimiento tumoral. Nueve pacientes con glioblastoma multiforme recurrente, el tumor cerebral más agresivo, en estado avanzado y a quienes les había fallado previamente la terapia estándar, recibieron THC a través de un catéter directamente en su tumor. En estas condiciones la administración del cannabinoide fue segura y sin efectos adversos significativos. Aunque no se pudieron extraer conclusiones estadísticamente significativas debido al reducido tamaño muestral y a la ausencia de un grupo control, los datos sugirieron que algunos pacientes respondieron al tratamiento con THC en términos de disminución de la tasa de crecimiento del tumor, según se pudo confirmar por análisis de imagen y biomarcadores. Por desgracia, no ha sido hasta los últimos 2-3 años cuando han comenzado a realizarse estudios adicionales. Así, actualmente está finalizando un ensayo clínico en el cual se ha analizado la acción combinada del Sativex y la temozolomida en pacientes con glioblastoma multiforme recidivado (identificador en Clinical trials.gov: NCT01812616) y existen otros pequeños estudios en marcha para analizar el efecto de distintos cannabinoides (de manera individual o en combinación con otros fármacos) en tumores cerebrales y otros tumores sólidos. Estos estudios refuerzan sustancialmente el interés en el uso potencial de los cannabinoides en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, es preciso que se lleven a cabo ensayos clínicos exhaustivos teniendo en cuenta criterios como la selección de los pacientes, la combinación con otros agentes quimioterapéuticos (y radioterapia u hormonoterapia) y el uso de distintas vías de administración. Éste es el gran desafío actual de nuestro laboratorio y del campo de los cannabinoides y el cáncer en su conjunto.

RP: En mi práctica clínica, cada vez con más frecuencia me llegan pacientes pidiéndome conducir su tratamiento oncológico diciendo que no quieren el tratamiento quimioterapéutico convencional pues lo han pasado, o estiman que lo pasarán, muy mal y que además han leído en internet sobre la existencia de preparados curativos. Sin embargo, en el estado actual del arte en el tratamiento del cáncer con cannabinoides, ¿estimas que sería adecuado un tratamiento en base al uso exclusivo de cannabis y cannabinoides? ¿Podría aspirarse con certeza a una reducción sistemática de la masa tumoral en una estrategia terapéutica de ese tipo? ¿Cuál sería tu recomendación a la población en busca de estos tratamientos a la hora de definir la estrategia con pretensiones anti-tumorales?

MG: Aunque los antedichos estudios preclínicos son esperanzadores y sugieren que los cannabinoides podrían quizás ser útiles en el tratamiento de determinados tipos de tumores en pacientes, aún queda un muy largo camino por recorrer. Así, lo cierto es que, en ausencia de ensayos clínicos (que aún tardarán años en proporcionar datos concluyentes), en este momento no existen evidencias científicas suficientes como para poder afirmar que el tratamiento con cannabinoides contribuye a mejorar las quimioterapias actuales que se administran a pacientes de cáncer. Por tanto, la prioridad actual desde el punto de vista científico y médico es desarrollar estudios clínicos adicionales. No obstante, teniendo en cuenta (a) que existe una evidencia sólida de la actividad antitumoral de los cannabinoides en modelos animales, (b) que la utilización de cannabinoides por pacientes de cáncer ha demostrado su utilidad para aliviar algunos síntomas de la enfermedad (en parte derivados de los efectos adversos de otros fármacos antineoplásicos), y (c) que los propios efectos secundarios de los cannabinoides son suaves cuando se comparan con los de otros agentes quimioterapéuticos, muchos pacientes se plantean lógicamente utilizar cannabinoides como posible ayuda en el tratamiento de su enfermedad, sobre todo cuando otra opciones terapéuticas han fallado. Como es lógico, el criterio científico-médico sería el esencialmente válido a la hora de recomendar o no la utilización de un determinado tratamiento, así como de indicar la posología más apropiada de un determinado principio activo. Por ello, mi principal recomendación para aquellos pacientes que estén interesados en utilizar los cannabinoides como parte de un tratamiento antitumoral es (a) que no abandonen (a no ser que exista una causa muy justificada) su terapia estándar, y (b) que consulten con un especialista que posea experiencia en la utilización terapéutica de los cannabinoides y pueda por tanto recomendarlos (en caso de que lo considere adecuado) de una manera pautada y controlada.

RP: Muchísimas gracias por haber hecho un lugar en tu sobrecargada agenda para ayudarnos con tu saber en nuestra misión de respetar y promover el derecho a la información de la población y de su educación en este campo.

MG: Muchas gracias de nuevo a ti y un enorme placer haber tratado de servir de ayuda.