Conoce a los Expertos es una serie de entrevistas realizadas por expertos del campo del Cannabis a líderes mundiales en investigación y en la práctica clínica del Cannabis como medicina.
Ryan McLaughlin obtuvo el doctorado en Psicología en 2012 en la Universidad de British Columbia (UBC), donde estudió la interacción entre las hormonas del estrés y los endocannabinoides para producir estados de ánimo disfuncionales, bajo la supervisión del Dr. Boris Gorzalka. Después, continuó su formación posdoctoral en la Universidad McGill, donde estudió el papel de la señalización endocannabinoide en la respuesta al estrés neonatal.
Más adelante, se unió al Departamento de Fisiología Integrativa y Neurociencia en la Universidad Estatal de Washington (WSU) como Profesor adjunto. Ha obtenido becas de la Fundación Michael Smith para Investigación en Salud, los Canadian Institutes of Health Research, y del Fonds de Recherche en Santé du Québec.
También recibió el premio de Healthy Minds Canada en Children's Mental Health. La investigación actual en el Laboratorio de McLaughlin está financiada por el Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas y examina cómo la exposición al cannabinoide y las alteraciones del sistema cannabinoide endógeno contribuyen a la respuesta al estrés, al comportamiento emocional, el aprendizaje recompensado, el funcionamiento cognitivo y la neurotransmisión mesocorticolímbica en la edad adulta.
Fundación CANNA: Querido Ryan, muchas gracias por aceptar participar en esta serie de entrevistas. ¿Puede decirnos cómo se involucró por primera vez en la investigación con cannabinoides? ¿Qué aspectos de la fisiología endocannabinoide le interesan más?
Ryan McLaughlin: Me interesé en la investigación sobre cannabinoides como estudiante de posgrado en la Universidad de British Columbia en Vancouver, BC. Crecí en una ciudad relativamente pequeña en el este de Canadá, por lo que mudarme a la costa oeste para el posgrado realmente me dejó expuesto a una cultura diferente en cuanto a la actitud frente al cannabis. Era mucho más habitual que mis amigos quedaran para "fumar y relajarse" en lugar de "beber y divertirse". Cuando le preguntaba a las personas por qué prefieren el cannabis, la respuesta más habitual era que ayudaba a relajarse, aliviaba el estrés y estimulaba la relajación frente a la ansiedad. Me fascinó conocer el mecanismo del cannabis en el cerebro para producir estos efectos de alivio del estrés y por qué parece algunos individuos obtienen mayores beneficios que otros. Este interés se convirtió en una cuestión de investigación principal de mis estudios de doctorado; a saber, ¿cuáles son los mecanismos neurobiológicos que sirven de base a las diferencias individuales en las estrategias para hacer frente al estrés? y ¿tiene el sistema cannabinoide endógeno un papel en estos efectos? Más tarde me interesé por el impacto del estrés crónico en el sistema endocannabinoide, ya que cada vez más estudios indicaban que el estrés crónico causa perturbaciones en este sistema en varias áreas del cerebro que se sabe que están implicadas en enfermedades relacionadas con el estrés, como la depresión mayor. Actualmente estamos interesados en si los déficits en la señalización endocannabinoide son importantes para el desarrollo de estas enfermedades relacionadas con el estrés, y si el potencial terapéutico del sistema endocannabinoide podría aprovecharse para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento para ayudar a las personas a sobrellevar el estrés y evitar estos trastornos debilitantes. Dicho esto, los aspectos de la fisiología endocannabinoide que más me interesan están relacionados con las interacciones con la respuesta al estrés neuroendocrino, y esto da lugar a comportamientos complejos relacionados con el estrés.
FC: Su investigación se centra en el papel del sistema cannabinoide endógeno en las respuestas emocionales y neurobiológicas al estrés y en la etiología y el tratamiento de las enfermedades mentales relacionadas con el estrés. Existe una creciente preocupación con respecto al uso de cannabis (especialmente en los jóvenes) y la incidencia de enfermedades mentales. ¿Qué puede decirnos sobre eso?
RM: Creo que la preocupación es válida cuando se trata del consumo de cannabis entre los adolescentes o la exposición durante otras etapas sensibles del desarrollo. El sistema endocannabinoide está fundamentalmente involucrado en muchos procesos del neurodesarrollo, y como tal, interferir con la actividad de este sistema con agonistas exógenos podría tener consecuencias a largo plazo. Creo que la investigación es un poco más floja cuando se trata del consumo de cannabis entre adultos sanos. A menudo, las personas usan el cannabis para automedicarse los síntomas del estrés y el dolor, mejorar el sueño, etc., y de forma aguda, el cannabis sí parece producir resultados positivos en esas personas. Sin embargo, cuando el uso casual se convierte en dependencia, es dudoso que el uso de cannabis sea la mejor estrategia de supervivencia y si el consumo de cannabis podría deteriorar otras estrategias de supervivencia, lo que provocaría una mayor dependencia del cannabis en futuros episodios de estrés. Esto puede conducir a un círculo vicioso y, de hecho, nuestro grupo ha demostrado recientemente que aunque los consumidores de cannabis indican reducciones significativas en los síntomas de estrés, ansiedad y depresión en el momento del uso, sus síntomas basales de depresión en realidad parecen empeorar con el tiempo (Cuttler et al., 2018, Journal of Affective Disorders). Creo que es necesario realizar más investigaciones controladas sobre las consecuencias a largo plazo del consumo crónico de cannabis, tanto en adolescentes como en adultos.
FC: El valor de traslación de los datos que surgen de los modelos animales suele ser recibido por los médicos con escepticismo, en particular, los modelos de comportamiento. Está haciendo grandes esfuerzos para crear un modelo preclínico de uso de cannabis relevante para la traslación. ¿Cómo funcionaría?
RM: Los médicos tienen razón al ser escépticos sobre el valor de traslación de los datos que surgen de los modelos animales. Viene avalado por el hecho de que muy pocos medicamentos que muestran eficacia en modelos preclínicos en realidad conducen a mejores resultados de tratamiento en poblaciones humanas. Como campo, nos estamos desviando en la búsqueda de modelos unificadores para enfermedades que son increíblemente complejas y heterogéneas en la naturaleza. Por ejemplo, es probable que nunca podamos realizar un modelo de la "depresión mayor" en un roedor, por lo que los médicos pueden suponer automáticamente que, dado que no existe una rata deprimida (en el sentido humano del término), nunca podremos aprender algo sobre la depresión o cómo tratarla. Sin embargo, creo que el problema se encuentra en la interpretación de los datos. En lugar de realizar un modelo de la depresión per se, los investigadores en realidad están realizando un modelo de los síntomas individuales que son más objetivos en la naturaleza. Aprovechando el potencial de los modelos animales, se puede llegar a una mejor comprensión de los mecanismos neurobiológicos que dan lugar a diversos síntomas, que luego se pueden utilizar para desarrollar estrategias de tratamiento diseñadas para ayudar con estos síntomas, en lugar de una enfermedad como un todo. Todo comienza con el desarrollo de modelos relevantes para la traslación y, en el caso del cannabis, no podría ser más cierto.
FC: ¿Cuáles son los problemas con los modelos animales disponibles hasta hoy?
RM: Yo diría que las limitaciones de los actuales modelos preclínicos de consumo de cannabis han limitado nuestra comprensión de las causas y los efectos del consumo en las poblaciones humanas. Muy pocos grupos están administrando cannabis puro a roedores, en su lugar optan por componentes aislados del cannabis, como THC o CBD, o agonistas de CB1R sintéticos que sabemos que no activan el CB1R de la misma manera que esos componentes. Además, es muy importante tener en cuenta la ruta de administración al intentar modelar el consumo de cannabis en roedores. La gran mayoría de los investigadores emplean inyecciones forzadas o administración intravenosa de cannabinoides, a pesar de que la inhalación intrapulmonar es, con mucho, la vía de administración más común en los usuarios humanos. Esto es importante porque la farmacocinética y la farmacodinamia de los cannabinoides varían mucho según la vía de administración. Estamos trabajando para lograr un modelo más relevante para la traslación empleando administración supeditada a la respuesta de extractos de cannabis vaporizados que retienen concentraciones de otros fitocannabinoides además de simplemente THC. Creo que este enfoque es un avance importante en el campo porque ofrecerá una idea de cómo el cannabis real afecta al cerebro y al comportamiento, algo que hasta ahora no se ha tenido en cuenta. Establecer este modelo más pertinente desde el punto de vista de la traslación permitirá evaluar empíricamente las creencias más importantes sobre los efectos del cannabis (es decir, efectos más nocivos tras el inicio temprano del consumo de cannabis o el uso de preparaciones con alto contenido de THC), permitiendo un estudio más detallado de los efectos del cannabis en el cerebro y ayudará a identificar factores genéticos o ambientales que pueden aumentar la vulnerabilidad para desarrollar problemas relacionados con el cannabis.
FC: Después de muchos años de desarrollo farmacéutico, los fitocannabinoides siguen siendo las herramientas disponibles dirigidas al ECS clínicamente. ¿Cree que existe un potencial terapéutico sobre el cannabis y los cannabinoides para tratar enfermedades relacionadas con el estrés o las drogas? ¿Qué pasa con la salud mental o las patologías duales?
RM: Definitivamente creo que hay potencial terapéutico para los compuestos basados en cannabinoides en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el estrés, pero creo que el enfoque más viable será aumentar el sistema endocannabinoide (mediante el uso de inhibidores o moduladores alostéricos de la hidrólisis del ECB), en lugar de administrar cannabis. Nuestra investigación ha indicado un papel importante para el sistema endocannabinoide en la aparición de síntomas relacionados con el estrés y los estudios preclínicos han demostrado además que los potenciadores de endocannabinoides son capaces de mitigar los efectos nocivos del estrés crónico. Sin embargo, hasta que se publiquen los resultados de los ensayos clínicos a gran escala, no sabremos cómo se traslada el conocimiento generado a partir de estos estudios preclínicos a las poblaciones humanas. Como he mencionado anteriormente, la mayoría de los compuestos que demuestran eficacia a nivel preclínico no se puede trasladar a las poblaciones humanas, por lo que queda por ver si el optimismo está justificado.
FC: ¿Cree que existen riesgos inherentes para la salud pública al permitir el acceso legal al cannabis en todo el mundo?
RM: Como con todo, creo que existen riesgos inherentes asociados con la legalización del cannabis en todo el mundo, pero la gran pregunta es si los daños asociados con dicha legalización superan a los beneficios potenciales. Eliminar el estigma y los daños percibidos del consumo de cannabis puede alentar a las personas en riesgo a consumir cannabis bajo la suposición de que es menos dañino que X, Y o Z. Pero hasta que tengamos una investigación sobre las ramificaciones a largo plazo del consumo de cannabis en usuarios de riesgo, no sabremos en cómo afectaría dicha reforma a la salud pública.
FC: En su charla en 2018 ICRS, presentó datos sobre un modelo de rata de exposición prenatal a vapor de cannabis. ¿Puede describir brevemente cómo funciona el modelo? ¿Cuáles son las conclusiones del estudio?
RM: En estos estudios, estábamos interesados en explorar si la exposición prenatal al cannabis altera la flexibilidad cognitiva en la descendencia expuesta en la edad adulta. Utilizamos el enfoque de administración de vapor de cannabis para exponer a las hembras preñadas a una dosis alta o baja de vapor de cannabis (28,4 % de THC, 1 % de CBD) dos veces al día durante el período de apareamiento y gestación. También incluimos grupos de control que recibieron vapor de vehículo (que contenía propilenglicol y glicerol vegetal, que es el vehículo estándar utilizado en los cigarrillos electrónicos disponibles en el mercado), y otro grupo de control que no recibió ningún vapor en absoluto. Las hembras asignadas a los grupos de exposición al vapor recibieron 10 segundos de inhalaciones de vapor cada 2 minutos durante 60 minutos. Las cámaras tienen aire circulante en todo momento a través de bombas de vacío y funcionan con la tecnología estándar de los cigarrillos electrónicos. Nuestros extractos de cannabis se mezclan a diferentes concentraciones dentro de depósitos comercialmente disponibles equipados con atomizadores de sub-ohmios y cuando se activa el sistema, el atomizador se calienta a una temperatura específica que da lugar a la vaporización de los extractos contenidos en el depósito. El flujo de aire de vacío extrae el extracto vaporizado en la cámara y una salida en la parte posterior de la cámara permite la evacuación del vapor. A los 70 días de nacimiento, que corresponde aproximadamente al inicio de la edad adulta en ratas, capacitamos a estos descendientes a realizar una tarea de cambio de conjunto de la atención que es análoga a la tarea de clasificación de tarjetas de Wisconsin que a menudo se usa para evaluar el daño prefrontocortical en pacientes neuropsiquiátricos. Encontramos que la descendencia adulta expuesta a una dosis alta (pero no una dosis baja) de vapor de cannabis durante la gestación funcionó significativamente peor en la tarea de cambio de grupo. Al contrario de nuestras expectativas iniciales, encontramos que estas ratas tenían más probabilidades de cometer errores regresivos y nunca reforzados durante la tarea, lo que implica un déficit en la adquisición y el mantenimiento de la nueva estrategia óptima. Este estudio es uno de los primeros experimentos en demostrar los efectos dependientes de la dosis de la exposición al cannabis prenatal en las tareas cognitivas de orden superior en la edad adulta.
FC: ¿Qué otros estudios se han realizado utilizando este sistema de administración de vapor de cannabis?
RM: Por el momento también estamos examinando los efectos a largo plazo del consumo de cannabis en adolescentes frente a adultos en la estructura y la función prefrontocortical. En estos estudios, hemos incorporado el suministro de vapor supeditado a la respuesta en un esfuerzo para modelar con mayor precisión la autoadministración del fármaco, en lugar de la exposición forzada. Tener un control volitivo sobre la exposición a la droga (por ejemplo, autoadministración por sujetos roedores frente a exposición pasiva) es un factor muy importante al evaluar los efectos de la exposición a la droga sobre el cerebro y el comportamiento, ya que se ha demostrado que los efectos neuroquímicos de las drogas de abuso son cualitativamente diferentes dependiendo de si la exposición al fármaco es forzada frente a volitiva. Además, estamos explorando si los efectos del consumo de cannabis dependen de los fitocannabinoides presentes en el extracto, ya que estamos utilizando extractos ricos en CBD, así como ricos en THC.
FC: La industria del cannabis parece estar cambiando el panorama de la investigación académica. ¿Cómo se siente acerca de que más empresas participen e interesen en sociedades como ICRS o IACM?
RM: Estoy muy contento por que estas empresas estén comenzando a abrazar la investigación académica en curso. Por el momento, los consumidores de cannabis deben contar con evidencia anecdótica de amigos, proveedores etc. sobre qué cepa o tipo de cannabis en particular produce los efectos deseados. Esto ha propagado cierta desinformación con respecto a estos diferentes quimiotipos, por lo que me complace ver que las empresas de la industria están utilizando el conocimiento generado por estudios de investigación bien controlados para informar mejor a su clientela.
FC: Muchos académicos de renombre están asesorando a empresas destacadas. Se ha indicado a los presentadores de ICRS que debían declarar cualquier conflicto de intereses antes de sus presentaciones. ¿Tiene alguna relación con la industria?
RM: No tengo ninguna relación con socios de la industria, ya que esto podría crear un conflicto de intereses con mi programa de investigación.
FC: ¿Cómo afecta la legislación federal a su investigación? En estados como California o Colorado, el dinero de los impuestos provenientes de las ventas de cannabis se reinvierte como fondos de investigación para las universidades públicas. ¿Cómo es la situación en el estado de Washington?
RM: La legislación federal sin duda ha introducido barreras para aquellos interesados en realizar estudios exploratorios, pero aparte del tiempo requerido para obtener una licencia de Programa 1, realmente no ha afectado mucho a mi investigación. Sin embargo, he tenido que moderar mis expectativas con respecto a las preguntas de investigación que puedo formular. Cuando me mudé al estado de Washington, estaba ansioso por realizar investigaciones con diferentes variedades / quimiotipos de cannabis que actualmente están disponibles en el mercado recreativo y medicinal (es decir, indica vs. sativa, productos de THC alto vs. bajo, etc.), pero tuve que suspender esa línea de investigación porque estamos limitados en el cannabis que podemos obtener. Actualmente, todos los investigadores de EE.UU. que están investigando con cannabis deben usar el programa de suministro de drogas NIDA, que es bastante limitado en la variedad de cepas disponibles. Por tanto, a pesar de que hay cannabis legalizado a nivel estatal, no puedo simplemente ir a las tiendas de cannabis locales del centro y comprar cannabis, ya que todavía es una sustancia federalmente ilegal. Hasta que se promulgue una reforma sobre la programación del cannabis, este tipo de investigación será muy difícil de realizar.
FC: Muchos estados de la Unión están aprobando legislación para permitir el uso médico y "adulto" del cannabis, siendo Washington uno de los primeros en adoptarla. ¿Cuál es su opinión sobre el sistema actual?
RM: Creo que el tiempo dirá si este experimento de legalización fue un éxito o no, pero mirando las estadísticas de uso de cannabis en el estado de Washington desde la legalización recreativa, no parece que las tasas de uso estén aumentando tan espectacularmente como se pensó inicialmente, y los ingresos por impuestos generados por las ventas de cannabis actualmente superan los 740 millones de $.
FC: En estados como California o Colorado, el dinero recaudado proveniente de las ventas de cannabis se reinvierte como fondos de investigación para las universidades públicas. ¿Cómo es la situación en el estado de Washington?
RM: El dinero de los impuestos generado por estas ventas no solo facilita la investigación relacionada con el cannabis, sino que también se pueden utilizar para financiar programas de divulgación del cannabis para educar a las personas sobre los riesgos asociados con el consumo de cannabis e incluso mejorar la salud general y el bienestar de los ciudadanos en el estado de Washington. En Washington, una pequeña parte (~ 1 %) de los ingresos fiscales generados por las ventas de cannabis se destina a competiciones de financiación de investigación en WSU y UW a través del Programa de Investigación de Abuso de Alcohol y Drogas y el Instituto de Abuso de Alcohol y Drogas, respectivamente. Como investigador en etapas iniciales, estos programas de financiación han sido fundamentales para mi investigación y también ofrecen un mecanismo de financiación potencial para investigadores más establecidos que estén interesados en explorar los efectos del cannabis en varios niveles diferentes.
Muchas gracias por tu tiempo, Ryan. ¡Le deseamos lo mejor en sus investigaciones!
