Por Viola Brugnatelli
Viola Brugnatelli es neurocientífica y especialista en el sistema endocannabinoide, investiga y da clases sobre el cannabis en el departamento de neurociencia de la Universidad de Padua, Italia, y es cofundadora de Cannabiscienza, una empresa dedicada a la educación para profesionales de la salud sobre el sistema endocannabinoide y el uso medicinal del cannabis.
Miembro desde hace años de la International Cannabinoid Research Society y embajadora italiana de la Asociación Internacional por los Medicamentos Cannabinoides, Viola ha trabajado en laboratorios farmacológicos y está especializada en receptores cannabinoides huérfanos/terpenoides y su señalización en procesos como el dolor y la inflamación.
Actualmente, colabora con la Fundación Canna, la junta editorial del Journal of Cannabinoid Medicine, y como autora invitada en varias revistas del campo, incluyendo Project CBD. A lo largo de los años, Viola ha participado en varios cursos de Educación Médica Continua (CME) sobre el cannabis, educando a médicos y farmacéuticos de todo el mundo. Es vicepresidenta de una organización sin ánimo de lucro dedicada a empoderar a las mujeres que trabajan con remedios naturales.
Lo que más le fascina de la planta del cannabis es lo que se puede aprender y saber sobre el sistema endocannabinoide y cómo modularlo de diferentes formas además de con los fitocannabinoides. Recientemente ha trabajado estrechamente con anestesistas que utilizan la hipnoterapia para evaluar el papel del sistema endocannabinoide en la capacidad de alterar los estados de consciencia sin la utilización de fármacos.
Conoce a los Expertos es una serie de entrevistas realizadas por expertos del campo del Cannabis a líderes mundiales en investigación y en la práctica clínica del Cannabis como medicina.
Livio Luongo (1979) es profesor asociado de Farmacología en la Universidad de Campania «Luigi Vanvitelli» y cuenta con más de 100 publicaciones y un premio de la prestigiosa Universal Scientific Education and Research Network (USERN).
Su línea de investigación se centra en la implicación del sistema endocannabinoide en la fisiopatología de las enfermedades neuroinflamatorias crónicas/degenerativas, la comunicación neurona-glía y las nuevas herramientas farmacológicas que pueden abordarlas.
A lo largo de 2019 y 2020, su grupo junto con el grupo de investigación dirigido por el profesor de química Giuseppe Cannazza, de la Universidad de Módena y Reggio Emilia, identificó y aisló 6 nuevos fitocannabinoides, a saber, THCP, CBDP, THCB, CBDB, THCH y CBDH. Para estos descubrimientos, se utilizó una variedad italiana de cannabis, la FM2. En la entrevista nos explica lo que el trabajo en este campo le ha enseñado hasta ahora.
Viola Brugnatelli: ¿Cómo empezó a trabajar con los cannabinoides?
Livio Luongo: Llevo trabajando en el campo del dolor crónico desde que comencé mi doctorado en Farmacología en 2006. Por aquel entonces, mi director de tesis, el profesor Sabatino Maione, actualmente director de la Unidad de Farmacología del Departamento de Medicina Experimental de la Universidad de Campania «L. Vanvitelli», colaboraba con el Dr. Vincenzo Di Marzo en la investigación de nuevas moléculas endógenas pertenecientes al sistema endocannabinoide. Por lo tanto, me involucré en el campo de los cannabinoides al inicio de mi carrera.
VB: ¿Cuál es su contribución en el campo del cannabis?
LL: Como acabo de comentar, al principio de mi doctorado trabajé más con los endocannabinoides que con los compuestos derivados del cannabis.
Trabajamos en los receptores CB2 y TRPV1 destacando su papel potencial en el dolor neuropático, y en las características sensoriales y neuropsiquiátricas de esta enfermedad debilitante. Hemos identificado, al menos en parte, el mecanismo de acción de la palmitoiletanolamida (PEA) y otros compuestos similares a los endocannabinoides que intervienen en la fisiopatología del dolor neuropático crónico.
Sin embargo, durante los últimos años también he investigado los compuestos derivados del cannabis en modelos de dolor crónico, lesiones cerebrales traumáticas y otras enfermedades neuropsiquiátricas.
VB: ¿Cuál es su contribución al descubrimiento de los nuevos cannabinoides menores identificados recientemente?
LL: Los nuevos cannabinoides fueron aislados por el grupo de investigación dirigido por el profesor Giuseppe Cannazza en la Universidad de Módena.
Con mi grupo, hemos caracterizado farmacológicamente estos compuestos en modelos de dolor y, en particular en el caso del tetrahidrocannabiforol (THCP), en la prueba de la tétrada, que es una prueba muy utilizada para el cribado de fármacos que inducen efectos mediados por receptores cannabinoides en roedores. En resumen, los cuatro componentes de comportamiento de la tétrada son: 1) actividad espontánea, 2) catalepsia, 3) hipotermia y 4) analgesia. A través de estas evaluaciones de comportamiento confirmamos los datos in vitro recogidos por el grupo de Cannazza. Curiosamente, el tetrahidrocannabiforol es mucho más potente que el THC a la hora de ejercer el comportamiento de la tétrada y lo que descubrimos es que utilizando la misma concentración de THC, 10 mg/kg, obtuvimos un efecto farmacológico masivo, por lo que bajamos la dosis y obtuvimos alrededor de 2 mg/kg, obteniendo todavía el comportamiento de la tétrada.
En cuanto a los otros compuestos, utilizamos un modelo de dolor tónico inducido por la inyección de formalina en la pata, que se caracteriza por dos fases de dolor diferentes. El primero es un estímulo doloroso intenso, seguido de un efecto de dolor crónico inducido por la formalina.
La inyección de estos compuestos, en particular el THCP, produjo una reducción del dolor nocivo que se generó con la inyección en las patas. Este efecto fue mediado por los receptores CB1 y CB2, porque los antagonistas selectivos de los receptores CB1 y CB2 fueron capaces de abolir el efecto del compuesto. Esto es interesante y tenemos que investigar más a fondo las posibles aplicaciones en el dolor neuropático, que es una especie de dolor sin tratamiento hasta ahora.
Sin embargo, los otros compuestos descubiertos por nuestros colegas y caracterizados por nuestro grupo, también merecen una mayor investigación por su potencial aplicación en modelos de dolor crónico, particularmente el dolor neuropático que a menudo es resistente incluso a los opioides.
Estos compuestos son los análogos del butol y los análogos del eptílico.
VB: ¿Cuál fue el porcentaje de concentración de estos compuestos en la variedad de cannabis que analizó?
LL: Estos compuestos tenían una concentración muy baja en el quimiovar analizado. La concentración de CBD era de unos 15 mg x gramo, el THC era de unos 40 mg x gramo, el CBDB, el cannabidibutol presentaba una concentración de unos 0,4-5 mg x gramo, por lo que la concentración de CBDB era 100 veces menor en comparación con la concentración de CBD.
Lo mismo ocurre con el THCP con una concentración de una centésima parte de la concentración de THC, mientras que la concentración del correspondiente homólogo butílico (THCB) era aproximadamente un 150% inferior comparada con la concentración de CBD y 100 veces inferior a la concentración de THC.
Por tanto, en la variedad de cannabis FM2 las concentraciones eran muy bajas.
VB: ¿Podríamos encontrar estos compuestos también en otros quimiovares? ¿Sería posible mejorar la genética de otras variedades para que produzcan mayores cantidades de estos compuestos?
LL: Sí, por supuesto que es posible encontrar mayores y menores concentraciones de estos compuestos en otras variedades de cannabis.
Sin embargo, aún no sabemos si estos compuestos se producen en la planta de cannabis por vía enzimática. Queremos saber si existe una enzima que sintetice el THCP, como el THCA. Si es así, es posible crear, modificar o seleccionar variedades que produzcan mayores concentraciones de THCP.
VB: Usted realizó un ensayo de unión de radioligando para probar la afinidad de estos compuestos por los receptores CB1 y descubrió que uno de estos compuestos, concretamente el tetrahidrocannabiforol (THCP) es 30 veces más potente que el THC. Desde el punto de vista farmacológico, ¿qué cree que significa tener un cannabinoide tan potente?
LL: Podemos pensar en el efecto yin-yang de este compuesto. Si queremos hablar de efectos farmacológicos en términos de un posible efecto farmacoterapéutico de este compuesto, podemos suponer que utilizando una dosis muy baja, imaginemos una micro-dosis, de forma similar a lo que ocurre en el campo de los compuestos psicógenos como el LSD, la psilocibina, etc., podría ejercer unos efectos beneficiosos sin producir efectos secundarios.
Por otro lado, para el uso recreativo del cannabis esto podría suponer un riesgo. Imaginemos que tenemos este tipo de variedad rica en THCP, y que alguien se fuma un porro de la misma, pueden surgir varios problemas.
La sobreestimulación de los receptores CB1 puede crear problemas. El problema es que la mayoría de los cannabinoides tienen efectos bifásicos, mostrando, por ejemplo, efectos ansiolíticos a dosis bajas y ansiógenos al aumentar la dosis, que es el resultado posible también con el tetrahidrocannabiforol.
VB: ¿Por qué sigue siendo importante descubrir los compuestos del cannabis?
LL: Por un lado, estos compuestos indican que se podrían aislar varios compuestos menores en el cannabis con nuevas tecnologías y una investigación dedicada. Por otro lado, la identificación de nuevas moléculas, aunque en muy poca cantidad, allana el camino para investigar las potenciales propiedades farmacológicas en modelos preclínicos de varias patologías y posteriormente en ensayos clínicos. Es un paso adelante. Cuando encontramos otro compuesto, podemos empezar a utilizarlo en varios tipos de modelos. Después, podemos pensar en aplicaciones para patologías humanas específicas.
También considero que es un paso importante para ayudarnos a titular mejor y mejorar el proceso de normalización de las variedades médicas. Actualmente, los dos únicos parámetros de interés en el cannabis son la concentración de THC y CBD, sin embargo en la planta también tenemos CBC, CBG, CBDV, etc. Sin embargo, no conocemos sus concentraciones cuando utilizamos el cannabis medicinal, por lo que también podemos imaginar que en la planta pueden estar presentes otros compuestos con sus mecanismos de acción específicos en términos de farmacología, que podrían ser utilizados también para diferentes tipos de patologías.
VB: ¿Cuáles son sus planes para el futuro?
LL: Lo que descubrimos es sólo una pequeña parte de todos los cannabinoides o fitocannabinoides
que se pueden descubrir. De hecho, suponemos que debería haber compuestos cannabigerólicos correspondientes, compuestos cannabicroménicos, cannabinoides con el homólogo butílico, el homólogo eptílico, como para los varinoides, el homólogo propílico que ya se descubrió en el pasado, etc... así que hay mucho trabajo por hacer. Seguramente seguiré con la investigación básica, que es lo que realmente me gusta hacer, aunque la financiación para ello sea continuamente escasa. Desde hace poco estamos caracterizando nuevos modelos de dolor crónico, en particular nos interesa la neurobiología de la vulvodinia. Esto se debe a que las vías biomoleculares, morfofuncionales y celulares implicadas en esta patología son muy poco conocidas.
Como neurofarmacólogo especialista en dolor neuropático, personalmente creo que es necesario caracterizar mejor la vulvodinia con el fin de encontrar dianas moleculares para modular farmacológicamente y tratar mejor esta enfermedad debilitante que afecta a más del 16% de las mujeres.
Gracias, profesor Luongo, por compartir estos conocimientos con nosotros y le deseamos lo mejor para sus importantes actividades de investigación.
