Conoce a los Expertos: Robert Laprairie

Conoce a los Expertos es una serie de entrevistas realizadas por expertos del campo del Cannabis a líderes mundiales en investigación y en la práctica clínica del Cannabis como medicina.

El Dr. Robert Laprairie es profesor adjunto y titular de la cátedra GlaxoSmithKline-Institutos Canadienses de Investigación Sanitaria en Descubrimiento y Desarrollo de Medicamentos en la Facultad de Farmacia y Nutrición de la Universidad de Saskatchewan en Cánada. Robert también es el Presidente y Director de Educación del Consorcio Canadiense para la Investigación de Cannabinoides (CCIC) y fue galardonado en 2021 con el Premio William A. Devane para Jóvenes Investigadores de la Sociedad Internacional de Investigación de Cannabinoides (ICRS).

Robert y su laboratorio han investigado la farmacología molecular de los cannabinoides durante los últimos 10 años y publicado casi 50 estudios en esta área.

Guillermo Moreno-Sanz: Robert, ¿puedes contarnos cómo comenzaste a investigar con cannabinoides? ¿Qué aspectos de la fisiología de los endocannabinoides te interesaron más?

Robert Laprairie: Durante mi doctorado en la Universidad de Dalhousie, mi supervisora me interesó en un proyecto que investigaba la regulación genética del receptor cannabinoide de tipo 1 (CB1) en la enfermedad de Huntington. Los pacientes con enfermedad de Huntington pierden aproximadamente la mitad de sus CB1 antes de que aparezcan los síntomas. Queríamos entender cómo y por qué ocurría esto. En seguida me di cuenta del nuevo y excitante campo de conocimiento que representaba la investigación de los cannabinoides y la cantidad de preguntas generales para las que no teníamos una respuesta. Esa apertura de posibilidades y lo desconocido de la investigación de los cannabinoides -la oportunidad de descubrir- es lo que realmente me llevó a dedicarme a ello. Los conocimientos que he adquirido estudiando los receptores cannabinoides también son aplicables a las otras dos dianas terapéuticas no cannabinoides que estudiamos en nuestro laboratorio: los receptores de serotonina y los de orexina. Hemos llegado a estudiar estas moléculas en parte gracias a colaboraciones con otros investigadores que han sido, por el momento, maravillosas sorpresas en mi carrera.

GM: Tu investigación se centra en la farmacología del receptor CB1. ¿Qué aspectos específicos de esta diana estás tratando de dilucidar?

RL: Nos interesan dos aspectos principales de la farmacología del CB1: los moduladores alostéricos y las relaciones estructura-función. La mayoría de las moléculas que se han descubierto y utilizado como fármacos en el pasado se pueden considerar compuestos "ortostéricos", es decir, que se unen al receptor en el mismo sitio que sus ligandos endógenos, como una llave en una cerradura. El THC del cannabis, por ejemplo, es un compuesto ortostérico porque se une a los receptores cannabinoides en el mismo sitio que la anandamida. Los moduladores "alostéricos" ("alo" proviene del griego "otro") se unen a algún otro sitio del receptor lejos del sitio ortostérico y, cuando lo hacen, cambian la estructura del receptor ya sea mejorando (modulador positivo) o empeorando (modulador negativo) su señalización. Nosotros pensamos, junto con otros investigadores, que los moduladores alostéricos podrían ser beneficiosos clínicamente porque no causan intoxicación como el THC y pueden tener una mejor selectividad para receptores específicos. Una relación estructura-actividad (SAR) es la conexión entre la forma tridimensional de un fármaco y el efecto que tiene sobre el receptor. Ser capaz de predecir la causa y el efecto de estas interacciones puede mejorar nuestra capacidad para diseñar nuevos medicamentos. Al diseñar un cannabinoide alostérico u ortostérico, evaluamos el "sesgo" del compuesto entre las diferentes funciones que cumple el receptor al que se une como parte de la comprensión del SAR de ese potencial fármaco. La "señalización sesgada" forma parte de estos dos aspectos. Cuando una molécula se une a un receptor, ese receptor adopta una forma que es única para ese fármaco en particular. Esas formas únicas, a su vez, promueven o reducen la capacidad de ese receptor para producir efectos específicos. Este efecto único que deriva de la unión entre el fármaco y el receptor se denomina "señalización sesgada". Algunas señales se asocian a efectos negativos del fármaco mientras que otras pueden ser beneficiosas, por lo que comprender el sesgo de un receptor podría conducir a la obtención de fármacos más seguros.

GM: En 2016, fuiste el primero en describir el CBD como un modulador alostérico negativo (MAN) de CB1. ¿Cómo se te ocurrió la idea?

RL: Como he dicho antes, un MAN es un compuesto que se une a algún otro sitio de un receptor distinto del sitio "principal" u "ortostérico". Los MAN pueden reducir la capacidad de un receptor para unirse a compuestos ortostéricos y/o reducir la capacidad de un receptor para ser activado, pero lo hacen sin competir con el compuesto ortostérico. Cuando estudiamos por primera vez los cannabinoides en placas de Petri en modelos celulares de la enfermedad de Huntington, observamos que, en esas células tratadas con CBD, el receptor CB1 se desplazaba hacia la membrana del receptor, que es un tipo de respuesta que se esperaría cuando las células son tratadas con una molécula que lo bloquea (un antagonista del receptor). Pero cuando tratamos las células con un agonista del receptor combinado con CBD, el efecto del CBD no se correspondía con un antagonista o inhibidor típico. En su lugar, el efecto se asemejaba más a lo que otros autores estaban viendo para los MANs. Dos años de trabajo después, nuestros datos apoyaron finalmente la hipótesis de que el CBD se comporta como una MAN de los receptores CB1 en las células en cultivo.

GM: ¿Qué opinas de la investigación preclínica que vino después, con el objetivo de caracterizar el efecto del CBD sobre la señalización CB1 mediada por el THC?

RL: Tras la publicación de nuestro trabajo, hubo muchas investigaciones en cultivos celulares y en animales de laboratorio que exploraron esta idea. Creo que la más emocionante para mí fue cuando Ken Mackie y Alex Striker publicaron datos de electrofisiología de neuronas del hipocampo que apoyaban nuestras observaciones. También reconozco que una gran cantidad de grupos estaban encontrando efectos del CBD en muchos receptores distintos (por ejemplo, 5HT-1a) y esto también es muy importante. El CBD parece ser una droga altamente promiscua que se une a muchos receptores diferentes lo que hace difícil determinar las acciones del CBD en un organismo completo.

GM: Tu trabajo ha sido comúnmente interpretado como una explicación plausible de por qué las formulaciones de cannabis que contienen cantidades similares de CBD y THC son típicamente más tolerables que el THC solo. ¿Crees que esto es una simplificación de lo que ocurre en la realidad?

RL: Sí, creo que esto es una simplificación excesiva. Aunque estoy de acuerdo en que la evidencia de los resultados de nuestros cultivos celulares puede ser una explicación plausible, creo que hay muchas cosas que podrían explicar los efectos observados cuando se consumen productos que combinan THC y CBD. También hay datos clínicos para algunas enfermedades en las que no se qprecia un efecto modulador del CBD. Ahora sabemos que el CBD se une a muchos receptores y también podría afectar a la farmacocinética del THC. Los modelos celulares son valiosos para comprender la farmacología molecular de un compuesto, pero su utilidad en un organismo humano debe extrapolarse con precaución.

GM: Publicaciones recientes sugieren que el CBD puede interferir no sólo con los efectos secundarios no deseados del THC, sino también con su valor terapéutico, por ejemplo, para reducir el dolor neuropático. ¿Te parece que esto tiene sentido?

RL: Sí, para mí esto tiene todo el sentido del mundo. Independientemente de los mecanismos específicos de acción empleados por el CBD, si puede alterar los efectos negativos del THC entonces es lógico que también sea capaz de interferir con el valor terapéutico del THC.

GM: Has seguido investigando sobre ligandos alostéricos de los receptores CB1. ¿Crees que esta clase de compuestos es prometedora desde el punto de vista clínico? ¿Cuál dirías que es actualmente el candidato más avanzado?

RL: Sí, creo que los ligandos alostéricos de CB1 son muy prometedores desde el punto de vista terapéutico, sobre todo porque los compuestos que nosotros y otros laboratorios han probado hasta la fecha no parecen producir tolerancia o dependencia a largo plazo y no son claramente intoxicantes como el THC. Nuestros datos en modelos preclínicos de epilepsia han sido especialmente prometedores, al igual que nuestra colaboración con la profesora Andrea Hohmann en modelos animales de dolor. Nuestro laboratorio se ha centrado históricamente en los moduladores alostéricos positivos (MAPs) y, aunque éstos se encuentran todavía en las primeras fases de desarrollo, algunos ligandos como GAT591/GAT593 tienen mucho potencial para seguir desarrollándose. Otros grupos que exploran los MAN sintéticos pueden estar más avanzados en el desarrollo de compuestos para los trastornos por consumo de sustancias, lo que también es realmente emocionante.

GM: ¿Cómo ha sido tu experiencia como investigador de cannabinoides en Canadá? ¿Tu investigación se vió afectada en algo por la regulación del mercado adulto/recreativo en 2018?

RL: Mi experiencia en Canadá ha sido excelente y creo que le debo mucho al apoyo de mi Universidad. El marco regulador que hemos adoptado ahora en Canadá tiene sus ventajas y sus inconvenientes. La ventaja es que podemos obtener fácilmente productos de cannabis idénticos a los que consumen los usuarios medicinales y recreativos "en el mundo real", y esto sigue siendo muy difícil (si no imposible) en los Estados Unidos. El inconveniente es que la carga burocrática para obtener los permisos, sobre todo para mis colegas clínicos, sigue siendo muy difícil y limitante. Las oficinas de asuntos regulatorios en Canadá no han podido seguir el ritmo del incremento en la demanda de acceso al cannabis por parte de los investigadores y las comunicaciones poco claras de las agencias de financiación y del organismo de política gubernamental han dificultado a muchos investigadores la navegación por el cambiante panorama regulatorio del cannabis. Aquí, en la Universidad de Saskatchewan, he sido muy afortunado: tenemos una licencia para manejar cannabis para investigación en toda la institución y se ha contratado a personal de apoyo específico para ayudarnos a navegar por este proceso. Creo que la legalización que se produjo en Canadá en 2018 atrajo mucha atención de los medios de comunicación sobre la desesperada necesidad de investigación y educación sobre el uso del cannabis que, a su vez, también aumentó los fondos disponibles para que los investigadores como yo podamos contribuir a llenar todas estas importantes lagunas en nuestro conocimiento actual.

GM: ¿Qué es la Iniciativa de Investigación sobre Cannabinoides de Saskatchewan y cuál ha sido tu papel en ella?

RL: El CRIS es un grupo de investigación interdisciplinar dentro de la Universidad de Saskatchewan que pretende reunir a los investigadores del cannabis y cannabinoides de todo Saskatchewan. Actualmente, tenemos casi 50 miembros de dos universidades y seis facultades diferentes que abarcan la política, la agricultura y la medicina. Antes de la pandemia (y esperemos que después) organizamos simposios anuales para comunicar los resultados de nuestra investigación y permitir la educación sobre el cannabis. Mi papel en CRIS ha sido codirigir el pilar biomédico y organizar nuestros simposios.

GM: Eres el director de educación del Consorcio Canadiense de Investigadores de Cannabinoides (CCIC). ¿Qué es el CCIC y cómo ha sido tu experiencia con él?

RL: El CCIC es una organización sin ánimo de lucro compuesta por investigadores de cannabinoides y profesionales de la salud. Nuestro objetivo es ser un recurso de confianza para obtener educación basada en la evidencia sobre los impactos del cannabis en la salud y ser el centro canadiense de referencia para la investigación sobre el cannabis y los cannabinoides. Entre nuestros miembros se encuentran estudiantes, investigadores académicos, médicos, farmacéuticos, enfermeros y miembros de la industria (aunque los miembros de la industria no tienen derecho a voto para evitar conflictos de interés). En términos de educación, ofrecemos una conferencia anual que ofrece créditos de educación médica continua (este año en formato hibrido virtual/presencial el 21 y 22 de abril) que proporciona educación básica e información de los nuevos desarrollos. También organizamos el "Canadian Cannabis Syllabus" que es un curso en línea de 9 módulos totalmente acreditado, diseñado para que los profesionales de la salud obtengan un amplio conocimiento del sistema endocannabinoide y el cannabis medicinal. También animamos a nuestros miembros de pleno derecho a involucrar al público, a pacientes y a sus cuidadores en charlas y debates locales para difundir la educación sobre el cannabis medicinal. Personalmente, hago 3-4 de estas charlas públicas al año. Mi experiencia con el CCIC ha sido increíble. Como estudiante de doctorado recibí una beca de la organización y ahora dirijo el programa de becas del CCIC. Ser capaz de devolver lo que a mí se me dio y entregar estos premios a los nuevos estudiantes ha sido mi parte favorita del CCIC.

GM: Muchas gracias, Robert, por compartir con nosotros tus experiencias.