Bolest a konopí, důkaz nebo zkušenost?

Bolest, která je v nejnovějším Mezinárodním katalogu nemocí WHO (https://icd.who.int), uznána jako chronické onemocnění, může být definována jako primární nebo sekundární, což znamená, že může být důsledkem prokázané fyziologické změny (sekundární) nebo mít neurčitý (primární) původ. Bez ohledu na to, zda je primární nebo sekundární, však roste jistota, že bolest, zejména chronická, je nemoc a jako taková by měla být léčena individuálně, samozřejmě při pokračující léčbě patologie, která ji způsobila.

Přístup k chronické bolesti není jednoduchý. A ani nemůže být. Jde o onemocnění, v němž se sbíhají nejen fyziologické, ale i psychologické faktory. Svou roli hrají také ekonomické, sociální a kulturní faktory. To vše znamená, že pokud se všechny tyto faktory neřeší současně, je velmi pravděpodobné (téměř jisté), že konečný výsledek zůstane hodně nedotažený. Nebude to však snadné. Nejsme na to připraveni, nemáme návyk, ani strategii, ani potřebné nástroje, abychom přistupovali k bolesti ze všech těchto různorodých hledisek.

Abychom pochopili složitost přístupu k bolesti a její léčbě, musíme si stručně přiblížit nociceptivní systém a patofyziologické změny, k nimž dochází v důsledku nociceptivního podnětu v delším časovém období. Rozlišování mezi bolestí a nocicepcí je velmi důležité, pokud jde o pochopení naší schopnosti modulovat bolest z farmakologického hlediska.

Nociceptivní systém a bolest

Přítomnost nociceptivního podnětu nám říká, že něco nefunguje správně. To něco může být vnější (například vpich, popálenina) nebo vnitřní (například zlomenina, infekce). V obou případech má tělo vysoce specializovaný systém, který tyto informace detekuje, přenáší a moduluje (do určité míry) a upozorňuje na potenciálně škodlivý podnět; jedná se o nociceptivní systém. Skládá se z neuronů, které posílají zprávu do míchy a odtud do mozku. V mozku se identifikuje místo a intenzita podnětu, získává jeho emoční složky, a když se dostane do prefrontální kůry, informace se interpretuje a stane se bolestí (Goicoechea a Martín, 2006).

Existují endogenní systémy kontroly bolesti: neurony, které jsou schopny modulovat přenos nociceptivního signálu, aby snížily intenzitu zprávy, která se dostane do mozku. Tyto systémy se nacházejí v míše. Některé jsou součástí lokálních míšních okruhů, ale v jiných případech se jedná o dráhy, které vznikají v mozku, neurony, které sestupují do míchy, aby zastavily nociceptivní komunikaci (D'Mello a Dickenson, 2008). Tyto sestupné dráhy nelze aktivovat dobrovolně, ale lze je stimulovat například mírným fyzickým cvičením, pozitivním očekáváním a psychologickým tréninkem.

Nociceptivní systém hlásí jakoukoli situaci, která může být škodlivá a nebezpečná pro integritu jedince, a proto vyvolává nepříjemnou reakci, aby zvíře nebo člověk mohl utéct, utéct ze situace a chránit se; nebo se v budoucnu vyhnout určitému chování. Vytváří také vzpomínku, aby se někdo do stejné situace znovu nedostal; bolest a vzpomínka jdou vždy ruku v ruce, v dobrém i zlém (Fairhurst et al., 2012; Ji et al., 2003).

Bolest je jako alarm. Systémy tlumení bolesti nejsou nikdy (nebo téměř nikdy) stoprocentně účinné, protože udržování bolesti je nezbytné pro naše přežití; připomíná nám, že existuje něco, čemu se musíme vyhnout nebo s čím musíme bojovat. Navíc pokud se poplašný signál nevypne, vše se zaměří na zesílení aktivace nociceptivního systému, zveličení informace a zesílení jejího přenosu, aby se poplach ještě více zesílil (Basbaum et al. 2009).

Tehdy dochází k sérii změn, které bolest samu o sobě promění v nemoc, v procesu, který se vyvíjí nezávisle na příčině, kde vznikla, a jehož konečným cílem je zvýšit množství informací, které se dostanou do mozku, kde jsou interpretovány v prefrontální kůře.

Když se bolest stane chronickou, nociceptivní systém se zcela změní: dráhy (neurony) zodpovědné za přenos nociceptivních podnětů zvyšují svou účinnost a endogenní systémy zodpovědné za kontrolu těchto informací se stávají méně účinnými (Ji et al., 2018). A emoce generované v limbickém systému jsou přehnané, což celý systém zesiluje (McCarberg a Peppin, 2019). Pacienti s chronickou bolestí nevnímají svou bolest ani své okolí stejným způsobem, což samozřejmě výrazně mění jejich život.

Farmakologický přístup k bolesti proto musí brát v úvahu celou komplexnost chronické bolesti a přizpůsobit se jejím charakteristikám (typ bolesti, trvání, lokalizace atd.). K tomu lze využít protizánětlivá analgetika, paracetamol, opioidy, antidepresiva (zde se nepoužívají k léčbě deprese, ale k posílení systémů modulujících pokles) a neuromodulátory (Schug & Goddard, 2014).

Výběr farmakologické léčby musí být individualizovaný a přizpůsobený typu bolesti a vlastnostem léků, ale samozřejmě také pacientovi. Příznivé účinky léčby bolesti mohou být výsledkem jejího působení na nociceptivní dráhy (periferní účinky), nebo na to, jak pacient tyto podněty vnímá, jak se s prožitkem bolesti vyrovnává (centrální účinky).

Endokanabinoidní systém a bolest

Endokanabinoidní systém je inhibiční neurotransmiterový systém. To znamená, že se skládá z látek, které interagují s receptory schopnými snižovat aktivitu neuronů. Jedná se o látky (např. anandamid, diacyl-glycerol), které se vytvářejí "na požádání" a snižují aktivitu neuronů (Gómez-Ruiz et al., 2007).

Endokanabinoidní systém je přítomen v celém nociceptivním systému: na nociceptorech a na míšních a mozkových neuronech jsou kanabinoidní receptory CB1. Proto se od jeho objevení v polovině minulého století objevují pokusy o farmakologickou stimulaci tohoto systému s cílem omezit přenos (nociceptory) a interpretaci (mozek) bolesti (Martín Fontelles a Goicoechea García, 2008).

Kromě toho, že jsou přítomny v nociceptivních neuronech, nacházíme kanabinoidní receptory (CB2) i v buňkách imunitního systému (Bie et al., 2018). Tyto buňky, které se aktivují při detekci poškození nebo nebezpečí a které vyvolávají zánětlivou reakci, obecně vytvářejí větší nociceptivní reakci (protože stimulují receptory umístěné v nociceptorech, vždy s "cílem" asociovat poškození a bolest, aby se vytvořila paměť vyhýbání se poškození). A je zde také neuroimunitní systém, gliové buňky (mikroglie a astrocyty), kde jsou kanabinoidní receptory CB2 rovněž přítomny a které jsou v centrálním nervovém systému zodpovědné za neurozánět, který přispívá k chronifikaci bolesti (Wang, 2019 ).

Hned na počátku se při použití kanabinoidních agonistů u laboratorních zvířat ukázalo, že aktivace endokanabinoidního systému vyvolává analgetické účinky (přesněji řečeno antinociceptivní účinky) (Lynch, 2005). Zvířata léčená těmito látkami vykazovala vysoký práh reakce na bolest, což znamená, že jim trvalo déle, než na bolest zareagovala. To bylo ověřeno na různých modelech zvířecí bolesti (akutní a chronické, nociceptivní a neuropatické) (Pascual et al., 2005; Burgos et al., 2010). Od počátku bylo také zjištěno, že stimulace endokanabinoidního systému vyvolává psychoaktivní účinky (účinky na mozek), které byly identifikovány jako účinky vyvolané rekreačním užíváním konopí (Fride et al., 2006).

Právě tyto účinky na mozek představovaly problém při vývoji kanabinoidních léčiv pro léčbu bolesti. Léčba chronické bolesti zahrnuje nepřetržité užívání léků ve snaze vést co nejvíce "normální" život, takže psychoaktivní účinky mohou být při užívání těchto léků u chronických pacientů velmi relevantním problémem.

Existuje však zajímavá možnost farmakologicky modulovat endokanabinoidní systém bez vyvolání psychoaktivních účinků, a to ovlivněním receptorů CB2 umístěných v imunitním systému a gliových buňkách míchy. Tyto prozánětlivé buňky, které rovněž přispívají k chronické bolesti, lze účinně inhibovat agonisty receptorů CB2 (Beltramo, 2009).

Ačkoli se doposud žádný syntetický kanabinoidní agonista neprokázal jako vysoce účinné analgetikum, alespoň na klinické úrovni, existuje velký zájem o vývoj selektivních kanabinoidních agonistů, kteří mohou přinést dobrý analgetický výsledek s malými vedlejšími účinky, protože selektivně cílí buď na receptory CB2, nebo na receptory CB1, aniž by měli přístup do centrálního nervového systému (Cumella et al., 2012; Mulpuri et al., 2018).

Konopí a bolest

Jedním z prvních léčebných využití konopí byla léčba bolesti. A je tomu tak dodnes. Jedním z prvních doporučovaných použití léčebného konopí je léčba bolesti, ačkoli o jeho účinnosti jako analgetické léčby se stále vedou, alespoň v některých oblastech, spory.

Využití rostliny při léčbě bolesti se v posledních letech rozšířilo. Existuje řada forem konzumace (kouření, inhalace, požití, lokální aplikace ve formě krému,) a používá se řada rostlin s různou koncentrací účinných látek. (Grant et al., 2012). Díky tomu je velmi obtížné s jistotou určit, jak konopí působí na bolest, rozlišit, zda skutečně působí na vnímání bolesti jako takové, nebo na způsob, jakým někdo vnímá a interpretuje jakýkoli vnější vjem.

Metodou, která nám umožňuje ověřit, zda je nějaký lék, léčba nebo technika účinná při léčbě patologie, je klinická studie. Statisticky podložený klinický důkaz není totéž co klinická zkušenost, založená na každodenním používání a léčbě. Klinická zkušenost by měla být základem pro pracovní hypotézy, které se v klinickém hodnocení vytvářejí. To je nezbytný krok k potvrzení, že pozorování lze aplikovat na mnohem větší skupinu pacientů, a k umožnění vývoje léčby s širokým terapeutickým využitím a malými (nebo přijatelnými) vedlejšími účinky.

Přestože se situace rychle mění, neexistuje mnoho (alespoň ne dostatek) dobře navržených klinických studií, které by nám umožnily analyzovat skutečný účinek konopí při zvládání různých typů bolesti. Jak již bylo zmíněno, rozdíly ve formulacích, typu pacienta, délce léčby a dalších faktorech a proměnných (například není totéž hodnotit pouze subjektivní intenzitu bolesti, ale také kvalitu života), velmi ztěžují vyvozování univerzálních závěrů (Whiting et al, 2015; Schrot et al., 2016).

Neprovádíme přehled všech dosud publikovaných studií; ty, které považujeme za nejužitečnější nebo nejrelevantnější, jsou uvedeny v bibliografii. Můžeme však předložit řadu závěrů.

Neexistují dostatečné důkazy pro použití konopí v situacích akutní bolesti, ačkoli studie nízké kvality naznačují, že jeho analgetické účinky jsou lepší než u placeba (Gazendam et al., 2020). Větší počet studií byl publikován v oblasti chronické bolesti a jejich závěry naznačují, že konopí lze použít v situacích, kdy nebylo dosaženo uspokojivých výsledků jinými způsoby léčby, pro které je k dispozici více důkazů (First et al., 2020, Fisher et al., 2019). Je účinnější než placebo, ale vedlejší účinky, i když obvykle nejsou závažné, nemůžeme zanedbat jejich četnost a charakteristiku. Mezi časté nežádoucí účinky patří mimo jiné: sedace, zmatenost a dezorientace. Jednou z bolestí, která způsobuje pacientům největší utrpení, je neuropatická bolest neboli bolest nervů, kterou je obtížné léčit vzhledem ke složitosti její patofyziologie. U tohoto typu bolesti vyvolává konopí mírný analgetický účinek s vedlejšími účinky, které lze ve většině případů tolerovat v závislosti na závažnosti patologie (Mücke et al, 2018). U nádorové bolesti, stejně jako u jiných bolestí, je účinnost mírná a stále sporná (Meng et al., 2020), i když její užívání může být prospěšné, protože může také snížit některé vedlejší účinky léčby rakoviny chemoterapií, jako je nevolnost a zvracení (Chung et al., 2020).

Země, kde se léčebné konopí k léčbě bolesti již používá, navrhují jeho užívání u pečlivě vybraných pacientů, vždy pod přísným lékařským dohledem a s náležitou znalostí původu použitého produktu (Ko et al., 2016).

Závěrem lze říci, že v léčbě chronické bolesti jednoznačně existuje "mezera", kterou lze zaplnit použitím konopí a kanabinoidů v situacích, kdy se bolest nedaří snížit jinými léky nebo jsou vedlejší účinky těchto léků pro pacienta nepřijatelné. Účinnost velmi závisí na pacientovi, patologii a použitém přípravku. V současné době nelze vyvozovat obecné závěry. Nežádoucí účinky, i když obecně nejsou závažné, nejsou neobvyklé a ovlivňují kognitivní sféru. Ty vyžadují více dobře navržených studií, které by srovnávaly použití nejen s placebem, ale také s jinými léčebnými postupy, aby bylo možné lépe definovat přesnější rozsah jeho použití (Moore et al., 2020).

TYP BOLESTI	Výsledky	ZÁVĚRY
Akutní bolest	neexistují dostatečné důkazy o tom, že jeho analgetické účinky jsou lepší než u placeba. Nežádoucí účinky mohou být významné.	Použití se u tohoto typu bolesti nedoporučuje.
Neuropatická bolest (bolest nervů)	mírný analgetický účinek s tolerovatelnými vedlejšími účinky ve většině případů.	Může být použit, pokud jiná léčba není účinná (třetí/čtvrtá linie).
Onkologická bolest (bolest při nádorovém onemocnění)	mírný analgetický účinek, navíc s relevantním antiemetickým účinkem (snižuje nevolnost a zvracení) pro tento typ bolesti.	Pro pacienty, kteří jsou rezistentní na jinou léčbu.
Chronická bolest (neonkologická, neeuropatická)	málo důkazů a často stejné výsledky jako placebo.	Použití se nedoporučuje.

 

Nociception, nociceptive system	tento systém je zodpovědný za přenos potenciálně škodlivého podnětu, a to z periferie do vyšších center centrálního nervového systému.
Nociceptory	neurony (nervové buňky) zodpovědné za detekci škodlivých podnětů a jejich přenos do míchy.
Receptor	A protein or a series of proteins, generally located on the surface of the cell, which serves to activate the nociceptor in response to various potentially harmful stimuli.
Mícha	struktura, která vytváří integraci (a modulaci) všech informací přicházejících z periferie.
Somatosenzorická kůra	nervový systém umístěný v mozku, který je zodpovědný za identifikaci místa a intenzity nociceptivního podnětu pocházejícího z periferie.
Limbický systém	nervový systém umístěný v mozku, který odpovídá za generování emocí spojených s periferními podněty (mohou být nociceptivní i nikoli).
Prefrontální kůra	Nervový systém, kde se integrují všechny informace z různých mozkových struktur a kde se generuje bolest.
Imunitní systém	obranný systém tvořený různými buňkami (např. lymfocyty, žírnými buňkami nebo mastocyty, makrofágy), který pomocí zánětlivé reakce reaguje na útok nebo poškození (vnější i vnitřní).
Neuroimunitní systém	buňky známé jako glie nebo gliové buňky (např. astrocyty, mikroglie), které mohou po stimulaci neurony centrálního nervového systému uvolňovat prozánětlivé látky, které přispívají k chronifikaci bolesti.
Neurotransmiter	látka generovaná neuronem, která se může vázat na receptory umístěné v jiných neuronech a modulovat tak jejich aktivitu. Mohou být buď excitační (pokud zvyšují aktivitu neuronu), nebo inhibiční (pokud aktivitu snižují).
Agonista	látka (přírodní nebo syntetická), která se dokáže navázat na receptor a stimulovat jej, čímž vyvolá v buňce reakci.
Nociceptivní bolest	bolest, která může být svalová, kostní nebo viscerální, způsobená existencí identifikovatelného škodlivého periferního podnětu.
Neuropatická bolest	bolest způsobená existencí léze v somatosenzorickém nervovém systému, který je zodpovědný za přenos a regulaci vjemů (bolesti, ale také doteku, teploty a dalších).

 

Použitá literatura:

Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G y Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell. 2009; 139(2):267-84.

Beltramo M. Cannabinoid type 2 receptor as a target for chronic - pain (Kanabinoidní receptor typu 2 jako cíl pro chronickou bolest). Mini Rev Med Chem. 2009 Jan;9(1):11-25. doi: 10.2174/138955709787001785. PMID: 19149657.

Bie B, Wu J, Foss JF y Naguib M. An overview of the cannabinoid type 2 receptor system and its therapeutic potential. Curr Opin Anaesthesiol. 2018; 31(4): 407-414.

Burgos E, Pascual D, Martín MI, Goicoechea C. Antinociceptivní účinek kanabinoidního agonisty WIN 55,212-2 při orofaciálním a temporomandibulárním formalinovém testu. Eur J Pain. 2010; 14(1):40-8.

Chung M, Kim HK, Abdi S. Update on cannabis and cannabinoids for cancer pain (Aktuální informace o konopí a kanabinoidech pro léčbu nádorové bolesti). Curr Opin Anaesthesiol. 2020; 33(6):825-831. doi: 10.1097/ACO.0000000000000934. PMID: 33110020.

Cumella J, Hernández-Folgado L, Girón R, Sánchez E, Morales P, Hurst DP, Gómez-Cañas M, Gómez-Ruiz M, Pinto DC, Goya P, Reggio PH, Martin MI, Fernández-Ruiz J, Silva AM, Jagerovic N. Chromenopyrazoles: non-psychoactive and selective CB₁ cannabinoid agonists with peripheral antinociceptive properties. ChemMedChem. 2012; 7(3):452-63.

D'Mello R y Dickenson AH. Míšní mechanismy bolesti. Br J Anaesth. 2008;101(1):8-16.

Fairhurst M, Fairhurst K, Berna C y Tracey I. An fMRI study exploring the overlap and differences between neural representations of physical and recalled pain (Studie fMRI zkoumající překrývání a rozdíly mezi nervovými reprezentacemi fyzické a vzpomínkové bolesti). PLoS One. 2012;7(10):e48711.

Fisher E, Eccleston C, Degenhardt L, Finn DP, Finnerup NB, Gilron I, Haroutounian S, Krane E, Rice ASC, Rowbotham M, Wallace M, Moore RA. Cannabinoids, cannabis, and cannabis-based medicine for pain management: a protocol for an overview of systematic reviews and a systematic review of randomized controlled trials (Kanabinoidy, konopí a léky na bázi konopí pro léčbu bolesti: protokol pro přehled systematických přehledů a systematický přehled randomizovaných kontrolovaných studií). Pain Rep. 2019; 4(3):e741.

Fride E, Perchuk A, Hall FS, Uhl GR y Onaivi ES. Behaviorální metody ve výzkumu kanabinoidů. Methods Mol Med. 2006; 123:269-90.

Gazendam A, Nucci N, Gouveia K, Abdel Khalik H, Rubinger L, Johal H. Cannabinoids in the Management of Acute Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. Cannabis Cannabinoid Res. 2020 Dec 15;5(4):290-297.

Goicoechea C y Martín MI. Mecanismos periféricos y centrales del dolor. Reumatol Clin. 2006;2 Supl 1:S5-9

Gómez-Ruiz M, Hernández M, de Miguel R y Ramos JA. Přehled biochemie kanabinoidního systému. Mol Neurobiol. 2007; 36(1):3-14.

Grant I, Atkinson JH, Gouaux B, Wilsey B. Medical marijuana: clearing away the smoke (Léčebná marihuana: odklízení kouře). Open Neurol J. 2012; 6:18-25.

Ji RR, Kohno T, Moore KA y Woolf CJ. Centrální senzitizace a LTP: mají bolest a paměť podobné mechanismy? Trends Neurosci. 2003; 26(12):696-705.

Ko GD, Bober SL, Mindra S, Moreau JM. Léčebné konopí - kanadský pohled. J Pain Res. 2016; 9:735-744.

Lynch ME. Preklinické vědecké poznatky týkající se kanabinoidů jako analgetik: přehled. Pain Res Manag. 2005;10 Suppl A:7A-14A.

Martín Fontelles MI, Goicoechea García C. Role kanabinoidů v léčbě neuropatické bolesti. CNS Drugs. 2008;22(8):645-53.

McCarberg B y Peppin J. Pain Pathways and Nervous System Plasticity (Dráhy bolesti a plasticita nervového systému): Učení a paměť u bolesti. Pain Med. 2019; 20(12):2421-2437.

Meng H, Dai T, Hanlon JG, Downar J, Alibhai SMH, Clarke H. Cannabis and cannabinoids in cancer pain management [Konopí a kanabinoidy v léčbě nádorové bolesti]. Curr Opin Support Palliat Care. 2020; 14(2):87-93. doi: 10.1097/SPC.0000000000000493. PMID: 32332209.

Moore RA, Fisher E, Finn DP, Finnerup NB, Gilron I, Haroutounian S, Krane E, Rice ASC, Rowbotham M, Wallace M, Eccleston C. Cannabinoids, cannabis, and cannabis-based medicines for pain management: an overview of systematic reviews. Pain. 2020 May 28. doi: 10.1097/j.pain.0000000000001941. Epub ahead of print. PMID: 32804833.

Mücke M, Phillips T, Radbruch L, Petzke F, Häuser W. Cannabis-based medicines for chronic neuropathic pain in adults [Léčiva na bázi konopí pro léčbu chronické neuropatické bolesti u dospělých]. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 3(3):CD012182.

Mulpuri Y, Marty VN, Munier JJ, Mackie K, Schmidt BL, Seltzman HH, Spigelman I. Syntetický periferně omezený kanabinoid potlačuje symptomy bolesti vyvolané chemoterapií v periferní neuropatii aktivací receptoru CB1. Neuropharmacology. 2018; 139:85-97.

Pascual D, Goicoechea C, Suardíaz M, Martín MI. Kanabinoidní agonista WIN 55,212-2 snižuje neuropatickou nocicepci vyvolanou paklitaxelem u potkanů. Pain. 2005; 118(1-2):23-34.

Schrot RJ, Hubbard JR. Cannabinoids: Medicínské důsledky. Ann Med. 2016;48(3):128-41. doi: 10.3109/07853890.2016.1145794. Epub 2016 Feb 25. PMID: 26912385.

Schug SA y Goddard C. Nedávné pokroky ve farmakologické léčbě akutní a chronické bolesti. Ann Palliat Med. 2014;3(4):263-75.

Wang J. Gliální endokanabinoidní systém v modulaci bolesti. Int J Neurosci. 2019; 129(1):94-100.

Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, Di Nisio M, Duffy S, Hernandez AV, Keurentjes JC, Lang S, Misso K, Ryder S, Schmidlkofer S, Westwood M, Kleijnen J. Cannabinoids for Medical Use: Systematický přehled a metaanalýza. JAMA. 2015 Jun 23-30;313(24):2456-73. Erratum in: Kariéra v medicíně: JAMA. 2016 Apr 12;315(14):1522. PMID: 26103030.