V tomto článku budou uvedeny dva typy sekundárních metabolitů, které jsou biosyntetizovány rostlinou Cannabis sativa L. a pravděpodobně vytvářejí synergii s účinky kanabinoidů.
Ukazuje se, že kanabinoidy nejsou jedinými účinnými látkami v rostlině Cannabis. Některé studie ukázaly, že existují rozdíly mezi účinky vyvolanými čistými kanabinoidy a těmi, které způsobuje rostlina, přestože se kanabinoidy v obou případech podávají ve stejných dávkách. Tato pozorování poukazují na existenci dalších účinných látek v rostlině Cannabis, které mají vlastní farmakologický účinek a/nebo mohou modifikovat farmakologický účinek kanabinoidů. V současné době byly identifikovány dvě skupiny účinných látek: terpeny a flavonoidy, které se objevují v dostatečných koncentracích, aby mohly mít farmakologickou aktivitu. Z vědeckého hlediska nebylo prokázáno, který druh konkrétních sloučenin je schopen vyvolat synergii s kanabinoidy, ani jak vznikají. Jak terpeny, tak flavonoidy jsou díky svým prokázaným farmakologickým účinkům pod rostoucí pozorností vědecké a lékařské komunity. V následujících odstavcích se pokusíme ukázat současný stav studií o biologické a synergické aktivitě těchto účinných látek s kanabinoidy.
Terpeny
Terpeny jsou těkavé organické sloučeniny vzniklé spojením uhlovodíku o 5 atomech uhlíku, známého jako isopren. Nejmenší a nejtěkavější sloučeniny jsou monoterpeny, které vznikají biosyntézou spojením dvou molekul isoprenu. Největší a nejméně těkavé sloučeniny vznikají biosyntézou tří a více molekul isoprenu. Další v pořadí jsou seskviterpeny, které vznikají spojením tří molekul isoprenu. Terpeny jsou sekundární metabolity, které rostlině dodávají organoleptické vlastnosti (vůni a chuť) a které tvoří většinu esenciálního oleje produkovaného aromatickými rostlinami.
Terpeny a kanabinoidy mají společné biosyntetické cesty a kanabinoidy jsou vlastně terpenofenolické sloučeniny. V rostlině Cannabis sdílejí terpeny také prostory biosyntézy a akumulace. Oba typy sloučenin jsou tedy biosyntetizovány v žláznatých trichomech listů a květů a ve velkém poměru se hromadí ve vylučované pryskyřici. V každém případě se zdá, že některé nekapitulární žláznaté trichomy, které jsou na povrchu listů hojnější, jsou specializované na syntézu terpenů. Bylo prokázáno, že poměr mezi monoterpeny a seskviterpeny v listech a květech je dosti odlišný. To je způsobeno převahou přisedlých trichomů v listech, které jsou více specializované na syntézu terpenů, zatímco v květech jsou hojnější kapité trichomy, které jsou specializované na syntézu monoterpenů a kanabinoidů. Podíl terpenů v rostlině je obvykle nižší než 1 %, potenciálně dosahuje až 10 % složení pryskyřice.
Terpeny mají v rostlinách různé funkce. Dvě hlavní jsou ochrana proti hmyzu a býložravým živočichům a ochrana proti vysokým teplotám. Rostliny reagují produkcí terpenů v oblastech zasažených působením hmyzu a býložravých živočichů, které působí jako hořké sloučeniny, jež je odpuzují, nebo v některých případech dokonce jako pesticidy. V květenstvích převládají monoterpeny, které jsou těkavější a odpuzují hmyz. Seskviterpeny, které jsou více hořké, jsou hojnější na listech působících proti býložravým živočichům. Některé terpeny mohou u některých rostlin působit jako vábnička, která láká buď opylující hmyz, nebo dravý hmyz, který se živí býložravým hmyzem, jenž je pro rostlinu prospěšný. Jakmile rostliny ucítí zvýšení teploty, začnou syntetizovat více terpenů a při vysokých teplotách během noci nebo dne se uvolňuje více terpenů. Terpeny se při vysokých teplotách odpařují, čímž vznikají proudy vzduchu, které rostlinu ochlazují a snižují transpiraci, čímž zabraňují vysychání rostliny. V rostlině Cannabis se terpeny vylučují v pryskyřici a propůjčují jí lepkavou a viskózní kvalitu, díky níž se v ní zachytí a znehybní některý hmyz, a působí tak jako ochrana proti hmyzu a vysokým teplotám. Proto lze snadno vypozorovat, že rostliny Cannabis voní v prvních ranních hodinách silněji než v nejteplejší části dne, protože se odpařuje velké množství terpenů. To je důvod, proč se doporučuje sklízet zralé rostliny během prvních ranních hodin, aby se dosáhlo maximální produkce esenciálního oleje.
Konopná silice je tvořena především vysokým podílem monoterpenů a proměnlivým podílem seskviterpenů. Tyto podíly spolu s výkonností extrakce ovlivňuje především stupeň vysušení, kterého konopí při zpracování pro extrakci esenciálního oleje dosáhne. Ve skutečnosti je extrakční účinnost esenciálního oleje při destilaci čerstvé rostliny vodní parou nižší než 1 %, přičemž složení monoterpenů je 80-90 % a seskviterpenů 10-20 %. V sušené rostlině se však bude pohybovat kolem 0,1 % a její složení bude nižší v monoterpenech, kdežto v seskviterpenech může dosahovat 50 %, což je způsobeno tím, že monoterpeny jsou velmi těkavé a během procesu sušení rostliny se rychle odpařují. Obvykle je silice získaná z technického konopí, které obsahuje mnoho listů a obvykle se zpracovává sušené, tvořena především seskviterpeny. Některé seskviterpeny zůstávají v rostlině i po 15minutové dekarboxylaci při 120oC. To je případ kariofilenu, který má vlhké půdní aroma charakteristické pro pečené nebo vařené konopí. Stejně tak odpařování monoterpenů během sušení je zodpovědné za přeměnu aroma z čerstvé rostliny na dobře usušenou, ačkoli změna chuti pochází z degradace chlorofylů. Čerstvé rostliny tak mají mátové, citronové, ovocné atd. aroma, které se sušením zjemní.
Nicméně terpeny nejsou zodpovědné pouze za aroma, ale mají také důležitou biologickou a terapeutickou aktivitu. Bylo vědecky prokázáno, že éterické oleje rostlin mají terapeutické vlastnosti a jsou farmakologickým základem aromaterapie. Tyto oleje a čisté terpeny lze také používat jako aromatické látky v potravinářském průmyslu, protože se jedná o netoxické sloučeniny. Terapeutické vlastnosti závisí konkrétně na daném terpenu.
Nejrozšířenějšími terpeny v rostlině Cannabis, které tvoří většinu esenciálního oleje, jsou monoterpeny myrcen, pinen, limonen, linalool, eukalyptol a seskviterpenový karyofylen. Variabilita poměru mezi těmito terpeny je příčinou široké škály vůní, které lze v rostlině Cannabis nalézt. Nedávno bylo zjištěno, že se mohou podílet také na rozmanitých farmakologických účincích způsobených konopím a vytvářet synergii s kanabinoidy.
Myrcen
Myrcen neboli β-myrcen je lineární monoterpenický sacharid a je hlavní složkou silice divokého tymiánu, tvoří 40 % jejího celkového složení. Ve vysokých koncentracích se vyskytuje i v dalších rostlinách, jako je chmel, mango a limoncillo a další. Myrcen působí protizánětlivě a zasahuje do metabolické dráhy prostaglandinů. Myrcen je sedativní účinná látka chmele, která se používá v bylinkářství a v přírodní terapii na pomoc při poruchách spánku.
Studie na laboratorních zvířatech prokázaly sedativní, hypnotické, analgetické a svalové relaxační vlastnosti myrcenu. Mechanismus jeho účinku nebyl dosud zcela odhalen, ale mohlo by se jednat o adrenergní a/nebo opiodové účinky, protože analgetický účinek je blokován antagonistickým opioidem (naloxonem). Bylo také prokázáno, že myrcen mění hematoencefalickou bariéru, čímž zvýhodňuje průnik kanabinoidů do mozku a zvyšuje jejich účinky.
V nedávné studii bylo prokázáno, že při analýze složení terpenů v odrůdách indica oproti odrůdám sativa byla zjištěna větší přítomnost myrcenu v odrůdách indica; až 60-80 % jejich složení. Bylo přijato, že odrůdy indica jsou více relaxační a sedativní než odrůdy sativa. Shrneme-li všechny důkazy, můžeme spekulovat, že účinek myrcenu v kombinaci s THC může být vysoce fyzikální a hypnotický, což je u odrůd indica běžné.
Pinen
Pinen je společný název dvou izomerů bicyklických monoterpenoidů, α-pinenu, β-pinenu, které jsou hlavními složkami pryskyřice borovice a dalších jehličnanů, podle nichž je pojmenován, ačkoli je to zároveň terpen nejrozšířenější v přírodě. Ve skutečnosti se nevyskytuje pouze v rostlinné říši, protože obě sloučeniny jsou součástí chemického komunikačního systému hmyzu a působí také jako repelent.
Tyto složky mají významné antibiotické účinky, a to i proti patogenům odolným vůči antibiotikům. Další léčebné aktivity, které se jim připisují, jsou protizánětlivé, blokují zánětlivý signál prostagladinů podobně jako myrcen. Při inhalaci v nízkých koncentracích působí u lidí také jako bronchodilatancia. Tento účinek by mohl způsobit větší vstřebávání kanabinoidů při kouření nebo při vaporizaci konopí přípravkem bohatým na alfa a beta pinen, což by zvýšilo plazmatické koncentrace a následně i účinek kanabinoidů.
A-pinen je inhibitor acetylcholinesterázy, který může být prospěšný pro paměť a může snižovat negativní účinky THC na ni, ačkoli to v tuto chvíli není nic víc než pouhý předpoklad. A-pinen také sloužil jako biosyntetický základ pro ligandy kanabinoidního receptoru CB2. Zdá se, že pineno je v rámci různých odrůd konopí poměrně vyvážené a představuje asi 10 % skupiny terpenů a nepřesahuje 15-20 %.
Limonen
Limonen je cyklický sacharid a hlavní složka esenciálního oleje citronů a dalších citrusových plodů, odkud pochází jeho název. Je také druhým nejrozšířenějším terpenem v přírodě a je meziproduktem při biosyntéze ostatních terpenů. Na rozdíl od pinenu se limonen nevyskytuje v hmyzu, přesto má určité repelentní a insekticidní účinky. Je široce používán v potravinářském a farmaceutickém průmyslu jako aromatická látka. V poslední době se provádějí výzkumy zaměřené na jeho užitečnost ve formulacích kožních náplastí, aby se zlepšila transdermální absorpce jiných účinných látek.
Limonen se používá v kosmetickém průmyslu a při výrobě čisticích prostředků pro domácnost jako vonná látka a jako biologicky odbouratelné, organické a ekologické rozpouštědlo. Rychle se vstřebává vdechováním nebo kůží a rychle se metabolizuje, existují však náznaky, že se může hromadit v tukových tkáních, např. v mozkové tkáni. Limonen není toxický, ani nezpůsobuje podráždění kůže, nicméně některé jeho produkty, které se oxidují při styku se vzduchem, vyvolávají podráždění kůže a sliznic. To vedlo k tomu, že 3 % lidí vystavených vysokým dávkám po dlouhou dobu, například pracovníci v průmyslu barev, trpí dermatitidou. Limomén má nicméně terapeutické účinky při některých onemocněních a některé antiseptické vlastnosti, především proti bakteriím způsobujícím akné.
Studie na laboratorních zvířatech naznačují, že limonen má anxiolytické účinky, protože způsobuje vzestup neurotransmiterů serotoninu a dopaminu v mozku. Bylo prokázáno, že rozptýlení limonenu v životním prostředí vedlo kromě silné imunostimulace ke snížení depresivních příznaků u nemocničních pacientů. Linonen také vyvolává apoptózu, nazývanou také buněčná smrt, v buňkách rakoviny prsu. Jeho účinnost se testuje v klinických studiích. Kromě toho bylo patentováno použití limomenu proti gastroezofageálnímu refluxu.
Linalool
Linalool je lineární monoterpenový alkohol, který vzniká z hlavních látek levandulové silice, ale nachází se i v mnoha dalších rostlinách. Široce se používá jako vonná látka v čisticích a hygienických prostředcích, jako meziprodukt v chemickém průmyslu a jako insekticid proti mouchám a švábům, není však použitelný jako repelent. Esenciální olej z levandule zmírňuje popáleniny kůže a při inhalaci u pacientů s pooperační léčbou může dokonce snížit potřebnou dávku morfinu. Tyto účinky se připisují linaloolu, protože je hlavní složkou levandulové silice, protože po jeho požití se další látky, například monoterpen linalyl-acetát, hydrolyzují na linalool. Ukázalo se, že linalool sám o sobě má anxiolytické účinky srovnatelné s lokálními anestetiky, jako je lidokain nebo mentol. U laboratorních zvířat vykazuje také analgetické účinky zprostředkované adenosinovými receptory A2A a glutamátovými receptory a sedativní účinky při inhalaci.
Kromě těchto účinků má linalool i protisvědivé vlastnosti, které inhibují glutamátergní aktivitu, a je také schopen snižovat uvolňování neurotransmiterů neuronů při glutamátové stimulaci. Lze tedy tvrdit, že sedativní, anxiolytické a protisevrotické účinky mají svůj mechanismus účinku založený na modulaci glutamátových a GABA neurotransmiterů, podobně jako působí kanabinoidy. Rostlina konopí s obsahem THC i linaloolu tedy pravděpodobně vyvolá výrazný sedativní a analgetický účinek, a to díky synergii obou sloučenin. Rostlina Cannabis s CBD a/nebo THCV a/nebo CBDV a linaloolem však pravděpodobně vyvolá synergický účinek jako lék proti záchvatům, který by byl užitečný v případě epilepsie, a to i jako preventivní opatření.
Eukalyptol
Eukalyptol, známý také jako 1,8-cineol, je monoterpenový ester, který tvoří téměř celou esenciální silici eukalyptu, od níž je odvozen jeho název, ale je také široce rozšířen v rostlinné říši. Působí jako odpuzovač hmyzu a insekticid, ačkoli ho produkují i některé orchideje, aby přilákaly včely. Eukalyptol se používá jako potravinářská přísada k dochucení. Výrobky obsahující eukalyptol musí obsahovat méně než 0,002 %, protože příjem většího množství může mít vliv na centrální nervový systém (CNS) a může být i psychotropní. Eukalyptol se hojně používá v kosmetickém a chemickém průmyslu, ale přesto je klasifikován jako toxin, který může mít negativní vliv na reprodukci. Některé výzkumy prokázaly určitou klinickou účinnost eukalyptolu při léčbě astmatu a zánětu vedlejších nosních dutin a také jako protizánětlivého a lokálního analgetika.
Kromě toho byly prokázány jeho imunosupresivní a in vitro protileukemické vlastnosti. Ve výše zmíněné studii o profilech terpenů v různých odrůdách konopí bylo zjištěno, že eukalyptol, karen, phellandren a terpinolen jsou terpeny vyskytující se téměř výhradně v odrůdách sativa. Eukalyptol, karen a felandren se vyskytují v poměru blízkém 5 %, zatímco terpinolen tvořil v odrůdách sativa přibližně 20 % celkového množství, zatímco v odrůdách indica nepřesáhnou 1 %. Eukalyptol je jedinou z těchto sloučenin, u níž byla prokázána aktivita v CNS, která je téměř jedinečná pro odrůdy sativa, a že tyto odrůdy mají euforizující účinek odlišný od odrůd indica. Z toho můžeme vyslovit hypotézu, že právě synergie mezi THC a eukalyptolem je tím, co dělá rozdíl, pokud jde o kvalitativní odlišnost aktivačního účinku odrůd sativy. Jak již bylo řečeno, za hypnotický účinek odrůd indica by mohl být zodpovědný také myrcen.
Karyofylenem
Karyofylenem nazýváme směs tří sloučenin: α-karyofylenu neboli humulenu, β-karyofylenu, který je hlavní složkou silice černého pepře, a oxidu karyofylenu, který vzniká oxidací meduňky i eukalyptu. Všechny tyto látky jsou bicyklické seskviterpenické sacharidy a jsou přítomny ve všech odrůdách konopí. Oxid caryofylenu je ve skutečnosti signálem, který detekují čichací psi vycvičení k vyhledávání Cannabis. Musíme mít na paměti, že patří k méně těkavým terpenům a že, jak již bylo zmíněno, odolává procesu dekarboxylace, a stává se tak terpenem, který se v extraktech Cannabis nachází nejsnáze. V rostlinné říši hraje β-karyofylen evoluční roli při přežití tím, že zvyšuje své uvolňování a biosyntézu v rostlinách parazitovaných býložravým hmyzem, takže přiláká další dravý hmyz, aby snížil škody způsobené býložravci. Oxid karyofylenu se podílí na obranném systému rostlin, funguje jako insekticid a antimykotikum. Je třeba poznamenat, že jak karyofylen, tak CBC se zapojují do obrany proti napadení houbami. Kromě toho se u oxidu karyofylenu prokázala klinická účinnost proti některým případům houbové infekce. B-karyofylen, má protizánětlivé vlastnosti a působí na dvou úrovních, jednou je blokování zánětlivé dráhy prostaglandinů, jako se to děje u myrcenu a pinenu, a druhou je působení jako agonista kanabinoidních receptorů CB2.
Díky tomuto poslednímu způsobu účinku je β-karyofylen první nekanabinoidní molekulou s kanabinomimetickým fungováním, která je zároveň povolena pro lidskou spotřebu, a má tak otevřenou širokou terapeutickou použitelnost. Byly prokázány jeho protizánětlivé a analgetické účinky i účinnost při léčbě atypické dermatitidy na zvířecích modelech, i když zatím ne u lidí. Díky svým účinkům na zánětlivou dráhu prostaglandinů má karyofylen také antikoagulační vlastnosti a neočekávané ochranné účinky na žaludek. Žaludeční vředy jsou sekundárním účinkem některých protizánětlivých antagonistů prostaglandinů, který omezuje jejich terapeutickou účinnost, nicméně karyofylen nemá pouze tento sekundární účinek, ale může působit i jako ochrana před jejich vznikem. Shrneme-li všechny tyto důkazy, můžeme předpokládat, že konopí obsahující CBD i karyofylen bude mít významné protizánětlivé a analgetické vlastnosti působící na prostaglandiny a kanabinoidní receptory.
