Slovo kanabinoidy označuje každou chemickou látku bez ohledu na její původ nebo strukturu, která se připojuje ke kanabinoidním receptorům těla a mozku a která má podobné účinky jako rostlina Cannabis Sativa L. Víme, že jde o velkou a různorodou skupinu látek, které lze klasifikovat několika způsoby, ale nejužitečnější způsob, jak pochopit rozmanitost kanabinoidů, je následující:
Fytokanabinoidy
Fytokanabinoidy odkazují na druhy sloučenin charakterizovaných 21 atomy uhlíku, které se v přírodě vyskytují pouze v rostlině Cannabis Sativa L. Bylo nalezeno již kolem 70 fytokanabinoidů, včetně jejich kyselých a neutrálních forem, jejich analogů a dalších produktů přeměny. Rostlina je právě schopna syntetizovat fytokanabinoidy přímo v jejich nepsychoaktivních formách. Hlavními fytokanabinoidy přítomnými v čerstvém rostlinném materiálu jsou tedy Δ9-THCA, CBDA, CBGA y CBCA. Karboxylová skupina však není příliš stabilní a vlivem tepla nebo světla se snadno ztrácí ve formě CO2, což způsobuje přeměnu v aktivní neutrální formy. Kyselé fytokanabinoidy podléhají částečné dekarboxylaci v procesu sušení a vytvrzování pupenů; následně se kyselé fytokanabinoidy a některé z jejich aktivních neutrálních forem (Δ9-THC, CBD, CBG y CBC) nacházejí především v rostlinné sušině. Velký proces sušení rostlinného materiálu by vedl ke snížení kyselých fytokanabinoidů a zvýšení neutrálních. Při uzení nebo vaření rostliny dochází vlivem tepla k dekarboxylaci každého kyselého kanabinoidu na jeho neutrální formu.
Metoda, která se obvykle používá při dekarboxylaci malých množství rostlinného materiálu konopí (tj. 20 gramů), spočívá v jeho umístění do pece o teplotě 120 ºC na dobu minimálně 20 minut. Vaření Cannabis v másle nebo oleji rovněž zahájí proces na tak dlouhou dobu, jak je třeba. Je zajímavé, že nejstudovanější fytokanabinoid Δ9-THC je ve své neutrální formě hlavním zodpovědným za psychoaktivní účinky způsobené požitím Cannabis, zatímco ve své kyselé formě Δ9-THCA nevykazuje psychoaktivní aktivitu.
Endokanabinoidy
Endokanabinoidy produkuje téměř každý organismus v živočišné říši. Jsou to přirozené endogenní ligandy produkované lidskými a živočišnými organismy, které se připojují ke kanabinoidním receptorům. Endokanabinoidy i kanabinoidní receptory tvoří endokanabinoidní systém, který se podílí na velkém množství fyziologických procesů, jako je řízení uvolňování neurotransmiterů, vnímání bolesti a kardiovaskulární, gastrointestinální a jaterní funkce. Dva hlavní endokanabinoidy, které se zde vyskytují, jsou anandamid (N-arachidonoylethanolamin neboli ANA) a 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Endokanabinoidy jsou molekuly, které fungují jako přirozený klíč pro hlavní kanabinoidní receptory CB1 a CB2 a způsobují jejich aktivaci a následné působení. CB1 se nachází především v centrální nervové soustavě a je zodpovědný za účinky zprostředkované neuronálními procesy a psychoaktivní "sekundární" účinky. CB2 se nachází hlavně v imunitním systému a je zodpovědný za imunomodulační účinky. Receptory CB2 byly nedávno objeveny v centrálním nervovém systému, v mikrogliových buňkách a zdá se, že jsou i v některých neuronech. Zůstává však stále poměrně kontroverzní a diskutovanou otázkou.
Syntetické kanabinoidy
Hlavní rozdíl mezi fytokanabinoidy, endokanabinoidy a syntetickými kanabinoidy spočívá v tom, že posledně jmenované jsou plně syntetické a vytvořené v laboratoři. Příkladem může být dronabinol (syntetický Δ9-THC), což je účinná látka přípravku MARINOL®, který se dodává v kapslích a v USA se užívá od roku 1985 jako prevence nevolnosti, zvracení, ztráty chuti k jídlu a hubnutí. Dalším příkladem může být nabilon, který je účinnou látkou přípravku CESAMET®, léku schváleného pro tlumení nevolnosti a zvracení způsobených chemoterapií rakoviny. Oba léčivé přípravky byly pro tyto účely schváleny v USA, Velké Británii, Švýcarsku, Kanadě a Španělsku. V nedávné době byly některé selektivní kanabinoidy pro receptor CB1, jako například JHW-018 y JHW-073, použity jako psychoaktivní složky v inteligentních lécích prodávaných jako napodobeniny účinků konopí. Jedním z používaných názvů těchto drog je "Spice". O účincích syntetických kanabinoidů na člověka není mnoho informací, ačkoli se již ukázalo, že některé z nich způsobují větší úzkost a paniku než fytokanabinoidy. Syntetické kanabinoidy byly navrženy jako výzkumné nástroje pro vědecké studie kanabinoidů, nikdy se však v klinických testech neukázaly jako spolehlivé pro lidskou spotřebu. Teoreticky by nikdy neměly opustit laboratoř, kde byly navrženy a syntetizovány.
V jaké části rostliny se fytokanabinoidy vyrábějí?
Do značné míry bylo přijato, že fytokanabinoidy jsou převážně nebo zcela syntetizovány a ukládány v malých strukturách zvaných žlázové trichomy. Trichomy jsou přítomny na většině nadzemních částí rostliny. Tyto struktury se spolu s kanabinoidy nacházejí také ve většině terpenů (monoterpenů a seskviterpenů), které v závislosti na jejich počtu a kombinaci dodávají každému druhu jiné aroma. Z tohoto důvodu lze říci, že trichomy jsou pro odborníky na farmakognozii nejzajímavější částí konopí.
Vědci zabývající se konopím hovoří o dvou typech neglandulárních trichomů (jednoduché jednobuněčné trichomy a přírodní zabijácké trichomy), které nebyly spojeny s biosyntézou terpenoidů. U samičích rostlin konopí byly nalezeny tři typy žláznatých trichomů: cibulovitý trichom, hlavicovitý přisedlý trichom a hlavicovitý stopkatý trichom. Bylo prokázáno, že samčí rostliny mají čtvrtý typ žláznatého trichomu, žláznatý trichom prašníků, který byl nalezen pouze v prašnících.
Přestože se trichomy vyskytují u všech samčích i samičích rostlin, nejvyšší koncentraci fytokanabinoidů (vyjádřenou v % suchého rostlinného materiálu) lze nalézt v listenech samičích květenství, která dosahuje 20 % a 25 %. Fytokanabinoidy jsou hojnější v trichomech s hlavatými stonky. Tento druh trichomu se objevuje v období květu a tvoří nejhustší obal v pestíkových květních latách. Vysokou koncentraci trichomu s hlavatými stopkami lze nalézt také v malých listech, které doprovází květy. Fytokanabinoidy jsou méně hojné v listech a stoncích rostlin, zatímco v kořenech jsou poměrně vzácné nebo se nevyskytují vůbec. V rámci fytokanabinoidů neexistují kvalitativní rozdíly mezi jednotlivými částmi rostliny, ale existují kvantitativní. Úloha fytokanabinoidů v rostlinách je nejasná. Nejpravděpodobnější hypotézou je, že poskytují obranné vlastnosti proti biotickému stresu (hmyz, bakterie a houby) a abiotickému stresu (vysychání a ultrafialové záření) rostliny.
Jak fytokanabinoidy v rostlině vznikají?
Cesta ani místo biosyntézy fytokanabinoidů nejsou zcela známy, někteří autoři však předpokládají, že jsou syntetizovány ve specializovaných diskových buňkách (obrázek 1), které se objevují ve žláznatých trichomech. Následně se hromadí v přilehlé sekreční dutině a nakonec jsou vylučovány ve formě pryskyřic, nebo jsou jejich syntézy vylučovány přímo v sekreční dutině.
Důležitá strukturní odlišnost fytokanabinoidů se nachází v postranním alkylovém řetězci. Ve skutečnosti je alkylová skupina v nejběžnějším fytokanabinoidu, Δ9-tetrahidrokanabinolu (Δ9-THC), pentylová, zatímco v jeho protějšku Δ9-THCV, pojmenovaném pomocí přípony "varin" nebo "varol", je to propyl. Tyto rozdíly se vysvětlují tím, že geranylpyrofosfát může být kombinován s kyselinou olivetovou a/nebo divarinovou. To je výchozím bodem biosyntézy fytokanabinoidů, jejímž výsledkem je tvorba meziproduktů fytokanabinoidů kyseliny kanabigerolové (CBGA), resp. kanabigevarové (CBGVA). Meziprodukt CBGA/CBGVA je následně zpracován Δ9-THC syntázou, která CBGA/CBGVA přeměňuje na Δ9-THCA/Δ9-THCVA. Poměr mezi propyl a pentyl meziprodukty fytokanabinoidů a přítomnost Δ9-THC syntázy jsou dány geneticky.
Všechny rostliny exprimují CBC syntázu, která bojuje za stejný meziprodukt CBGA/CBGVA jako CBD syntáza a/nebo Δ9-THC syntáza. V "normálních" rostlinách konopí je CBC syntáza aktivní hlavně v rané fázi, což způsobuje, že ve srovnání s reprodukční fází je během vegetativní fáze detekován vyšší podíl tohoto přesného fytokanabinoidu.
Produkty vznikající při degradaci kyselých fytokanabinoidů, jako jsou CBNA (kyselina kanabinolová) a CBLA (kyselina kanabicykolová), se objevují jako artefakty a pocházejí z několika faktorů, a to z ultrafialového záření, oxidace a izomerace.
Biosyntetická dráha výroby fytokanabinoidů je znázorněna na obrázku 2.
Základní představení hlavních nepsychoaktivních fytokanabinoidů
Rostlina Cannabis obsahuje mnoho fytokanabinoidů se slabou nebo nulovou psychoaktivitou, které by z terapeutického hlediska mohly být mnohem slibnější než Δ9-THC.
CBD je významný nepsychotropní fytokanabinoid, který vyvolává velké množství farmakologických, antioxidačních a protizánětlivých účinků, mimo jiné přenášených několika mechanismy. Klinicky se osvědčil v případech úzkostných stavů, psychóz a pohybových poruch a také ke zmírnění neuropatické bolesti u osob trpících roztroušenou sklerózou (někdy se kombinuje s Δ9-THC v poměru 1:1, jako je tomu u přípravku SATIVEX®).
CBDA se nepřipojuje ke kanabinoidním receptorům CB1 a CB2, ačkoli je selektivním inhibitorem COX-2 s protizánětlivými účinky. Může se však připojit k některým vaniloidním receptorům, ale jeho účinky zatím nejsou zcela objasněny. Kromě toho působí proti proliferaci.
CBG působí proti proliferaci a jako antibakteriální látka. Je to ligand z kanabinoidního receptoru CB2 a inhibitor zpětného vstřebávání anandamidu. Dále je to ligand vaniloidů.
CBC může u myší způsobit hypotermii, sedaci a hypoaktivitu. Působí také protizánětlivě, antimikrobiálně a měkce analgeticky. Kromě toho je silným antagonistou vaniloidů a slabým inhibitorem reabsorpce anandamidu.
