Abychom plně porozuměli enkokanabinoidnímu systému a jeho roli ve fyziologických a patologických procesech tělesných systémů, musíme věnovat pozornost tomu, jak je naše tělo utvářeno a co vlastně jsme.
Naše tělo je samostatná entita, která je schopna přijímat určité informace z vnějšího světa prostřednictvím smyslů a následně je v mozku interpretovat a zpracovávat, aby nakonec umožnila zbytku našeho těla s těmito daty komunikovat. Toto uspořádání umožňuje našemu tělu uspokojovat potřeby, jako je krmení nebo rozmnožování, a navíc si uvědomovat jak sebe sama, tak vnější svět. Něco mnohem složitějšího k pochopení je skutečnost, že naše tělo je tvořeno kolonií milionů buněk. Každá buňka je nezávislá, má své individuální potřeby zdrojů energie a vlastní biochemický proces k jejímu získání. Tyto buňky jsou uspořádány podle své funkce a strukturální rozmanitosti, a tak budují různé orgány. Každý orgán plní v lidském těle specifickou funkci, aby udržel celý organismus při životě. Orgánem, který má na starosti udržování a řízení fungování jednotlivých orgánů a také zpracování vnějších podnětů, je mozek.
Dalo by se říci, že endokanabinoidní systém je mezibuněčný komunikační systém. Je to v podstatě neurotransmisní systém, i když je to mnohem více, protože se nachází i v jiných orgánech a tělesných tkáních než v mozku. Zdá se, že endokanabinoidní systém je zdokonalenou verzí původního mezibuněčného komunikačního systému, který se vyskytuje i u rostlin - systému kyseliny arachidonové. Ve skutečnosti je podstata endokanabinoidů přímo spojena s kyselinou arachidonovou.
Kyselina arachidonová je omega-6 mastná kyselina, která se podílí na signálních procesech rostlin a živočichů. Reguluje obranu proti infekcím a signalizaci stresu u rostlin. Řídí také růst živočišných svalů, shlukování krevních destiček, rozšiřování cév a zánět.
Obrázek 1
Endokanabinoidní systém
Endokanabinoidní systém je tvořen kanabinoidními receptory i endokanabinoidy, které na sebe vzájemně působí podobně jako zámek a jeho klíč (obrázek 1). Kanabinoidní receptory jsou proteiny buněčné membrány, které fungují jako zámek endokanabinoidů, což jsou endogenní ligandy lipidové povahy, produkované různými tělními buňkami, které fungují jako dokonalé klíče, jež spojují receptory. Tato aktivace vede ke změnám v buňkách, které končí konečným působením endokanabinoidního systému na fyziologické procesy v těle. Endokanabinoidní systém se zapojuje do celé řady fyziologických procesů (tj. do modulace uvolňování neurotransmiterů, regulace vnímání bolesti a také kardiovaskulárních, gastrointestinálních a jaterních funkcí), které budou podrobněji vysvětleny dále v tomto článku.
Název "endokanabinoidní systém" odkazuje na skutečnost, že právě tento endogenní systém je ovlivněn příjmem fitokanabinoidů, které působí jako falešný klíč, schopný zapadnout do zámku kanabinoidních receptorů a vyvolat tak jiný účinek než dokonalý klíč, který představují endokanabinoidy produkované organismem.
Kanabinoidní receptory
Dva hlavní receptory, které tvoří endokanabinoidní systém, jsou kanabinoidní receptory CB1 a CB2. Nedávno bylo přijato, že za třetí receptor pro kanabinoidní aktivitu lze považovat orfický receptor GPR55. Všechny tyto receptory jsou transmembránové proteiny schopné vysílat extracelulární signál do nitra buňky.
Receptory CB1 jsou metabotropní receptory exprimované nejhojněji v mozku a jejich distribuce byla u lidí široce charakterizována. Receptory CB1 jsou vysoce exprimovány v hipokampu, bazálních gangliích, kůře mozkové a mozečku, méně pak v amygdale, hypotalamu, nucleus accumbens, thalamu, periapedunkulární šedé hmotě a míše a v dalších oblastech mozku, především v telencefalu a diencefalu. Receptory CB1 jsou rovněž exprimovány v několika periferních orgánech. Jsou tak přítomny v adipocytech, játrech, plicích, hladkém svalstvu, gastrointestinálním traktu, ß -buňkách pankreatu, cévním endotelu, reprodukčních orgánech, imunitním systému, smyslových periferních nervech a sympatiku (obrázek 2).
Obrázek 2
Distribuce receptorů CB2 je zcela odlišná a omezuje se především na periferii v buňkách imunitního systému, jako jsou makrofágy, neutrofily, monocyty, B-lymfocyty, T-lymfocyty a mikrogliální buňky. V poslední době byla exprese receptorů CB2 prokázána také v kožních nervových vláknech a keratinocytech, kostních buňkách, jako jsou osteoblasty, osteocyty a osteoklasty, játrech a buňkách vylučujících somatostatin v pankreatu. Přítomnost receptorů CB2 byla prokázána také v CNS, v astrocytech, mikrogliových buňkách a neuronech mozkového kmene (obrázek 2). Je prokázáno barvení lidských neuronů protilátkou proti CB2. O přítomnosti funkčních receptorů CB2 se stále diskutuje. Nejnovější důkazy naznačují, že receptor CB2 zprostředkovává emoční chování, jako je schizofrenie, úzkost, deprese, paměť a nocicepce, což podporuje přítomnost neuronálních receptorů CB2 nebo zapojení gliových buněk do emočního chování.
Endokanabinoidy
Endokanabinoidy jsou polynenasycené mastné kyseliny s dlouhým řetězcem odvozené z membránových fosfolipidů, konkrétně z kyseliny arachidonové. Dva hlavní endokanabinoidy jsou anandamid a 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Jakmile je anandamid syntetizován v buněčné membráně stimulované buňky, uvolňuje se v jaterní štěrbině, kde se připojuje ke kanabinoidním receptorům. Po uvolnění je anandamid transportován ze synaptické štěrbiny dovnitř buňky pasivní difuzí nebo selektivním transportérem, který může být selektivně inhibován různými sloučeninami, jako je AM404. Tento transportér však dosud nebyl identifikován. V současné době se předpokládá, že anandamid pasivně difunduje přes membránu a poté je v cytoplazmě zachycen proteinem vázajícím mastné kyseliny (Fatty Acid Binding Protein, FABP) a transportován do mitochondrie, kde se nachází enzym FAAH, který katabolizuje anandamid.
Nejrozšířenějším endokanabinoidem v mozku je 2-AG. V mozku se nachází vysoké množství 2-AG a jeho koncentrace je asi 200krát vyšší než koncentrace anandamidu. 2-AG vzniká z fosfolipidů plazmatické membrány, jako je anandamid. Syntézu 2-AG zprostředkovává především fosfolipáza C. Zpětné vychytávání 2-AG probíhá podobnými mechanismy jako u anandamidu. K degradaci 2-AG dochází především působením monoacylglycerol lipázy (MAGL).
Dalšími identifikovanými endogenními kanabinoidy jsou 2-arachidonylglycerolový éter, nazývaný také noladinový éter, virodamin, který byl navržen jako endogenní antagonista receptoru CB1, a N-arachidonoyldopamin (NADA), vaniloidní agonista s afinitou k CB1. Dva další endogenní sloučeniny s kanabinomimetickými účinky, ale bez afinity ke kanabinoidním receptorům, jsou oleyletanolamid (OEA) a palmytoilethanolamin (PEA). OEA ve vysokých koncentracích může periferním mechanismem snižovat příjem potravy. PEA působí protizánětlivě a je blokován antagonisty CB2, má antiepileptické vlastnosti a inhibuje střevní motilitu.
Důsledky systému endokanabinoidů
Endokanabinoidní systém má jedinečné vlastnosti lišící se od ostatních neurotransmiterových systémů. Za prvé, endokanabinoidy působí jako neuromodulátory, které inhibují uvolňování jiných neurotransmiterů, jako je GABA (hlavní inhibiční neurotransmiter) a glutamát (hlavní excitační neurotransmiter). Synapse představují komunikaci mezi dvěma neurony. Presynaptický neuron je ten, který uvolňuje neurotransmitery, a postsynaptický je ten, který je neurotransmitery aktivován. Endokanabinoidy jsou retrográdní látky, které se uvolňují z postsynaptického neuronu. Postsynaptický neuron v reakci na podnět syntetizuje a uvolňuje endokanabinoidy v synaptické štěrbině stimulované kanabinoidními receptory na presynaptickém neuronu, což inhibuje uvolňování neurotransmiterů. Endokanabinoidy se navíc nenacházejí v synaptických vezikulách (vezikuly umístěné uvnitř presynaptického neuronu, které obsahují neurotransmitery) a jsou syntetizovány na požádání z membránových fosfolipidů a okamžitě uvolňovány v synaptické štěrbině (obrázek 1).
Hlavní funkcí endokanabinoidního systému je regulace tělesné homeostázy. Endokanabinoidní systém hraje důležitou roli v mnoha aspektech neuronálních funkcí, včetně učení a paměti, emocí, chování podobného závislostem, výživy a metabolismu, bolesti a neuroprotekce. Podílí se také mimo jiné na modulaci různých procesů na kardiovaskulární a imunologické úrovni. Rozmístění receptorů CB1 v mozku koreluje s farmakologickými účinky kanabinoidů. Jejich vysoká hustota v bazálních gangliích souvisí s již zmíněnými účinky na pohybovou aktivitu. Přítomnost receptoru v hipokampu a kůře souvisí s účinky při učení a paměti a s psychotropními a antiepileptickými vlastnostmi. Nízká toxicita a letalita souvisí s nízkou expresí receptorů v mozkovém kmeni. Endokanabinoidní systém interaguje s mnoha neurotransmitery, jako jsou acetylcholin, dopamin, GABA, histamin, serotonin, glutamát, noradrenalin, prostaglandiny a opioidní peptidy. Interakce s těmito neurotransmitery je zodpovědná za většinu farmakologických účinků kanabinoidů. Syntetické kanabinoidy i fitokanabinoidy působí díky interakci mezi kanabinoidními receptory.
Umístění a distribuce receptorů CB1 a CB2 v imunitním systému, v buňkách kostní dřeně a bílých krvinkách, dokonale odpovídá imunomodulačním účinkům konopí. V závislosti na konkrétním kanabinoidu, dávce a patofyziologii má endokanabinoidní systém imunosupresivní nebo imunostimulační účinky, často označované jako "imunomodulační", což je název zahrnující všechny účinky.
Přítomnost receptorů CB1 a CB2 v orgánech podílejících se na příjmu živin a energetické rovnováze, jako jsou játra, gastrointestinální trakt, slinivka břišní, slezina, kosterní svalstvo a adipocyty, vysvětluje terapeutické působení kanabinoidů na regulaci energetické a potravinové rovnováhy. Jednou ze známých aplikací Δ9-THC a dalších sloučenin, které působí stejným způsobem na receptorové úrovni, je zvýšení hladu a příjmu potravy v případě anorexie vyvolané H.I.V. nebo rakovinou v terminálním stadiu. V takových případech může Δ9-THC aktivovat periferní receptory CB1 a CB2, což způsobuje rychlý příjem glukózy v krvi, která se ukládá jako tuk v adipocytech, a následně vyvolává zvýšení chuti k jídlu a snědeného množství. Stejným způsobem lze vysvětlit i běžné chutě na sladké, které jsou důsledkem požití konopí. Pro snížení příjmu potravy lze uvažovat o opačném přístupu, tedy o blokování periferních receptorů CB1 a CB2. Nedávno zakázaný rimonabant (Acomplia) způsobil úbytek hmotnosti a snížení příjmu potravy, nicméně tento kanabinoid byl stažen z trhu, protože vyvolával deprese a sebevražedné tendence (obrázek 3).
Obrázek 3
Konečně výše uvedené vysvětlení rychlého vstřebávání glukózy v krvi spolu s přítomností receptorů CB1 v cévních buňkách vysvětluje jeden ze sekundárních účinků, známějších u Δ9-THC; kolaps. To je důvod, proč zvednutí nohou a aplikace studené vody do oblasti krku a zápěstí dotyčné osoby pomáhá v případě kolapsu obnovit krevní tlak. Současně napití se něčeho sladkého pomáhá obnovit hladinu glukózy v krvi, která obvykle přispívá k zotavení postiženého.
