Cesta do roku 2023 byla dlouhá, ale naučili jsme se, jak změnit předpotopní vztah ke konopí setému (Cannabis sativa L.) na artikulovanou a zdokumentovanou vědu.
Od izolace prvních kanabinoidů ve 40. letech 20. století (1) jsme směřovali k pomalému a stálému pokroku.
Nejprve určení struktury THC a CBD v 70. letech (2)(3)(4) a poté objevení a kodifikace endokanabinoidního systému na konci 80. let, který byl zdokonalen na počátku 90. let (5)(6). V současné době definitivně opouštíme temná léta vládní prohibice a vstupujeme do éry transparentnosti a poznání.
Obr. 1 Časová osa příslušného pokroku v poznávání kanabinoidů
Dnes můžeme kanabinoidnímu systému porozumět velmi podrobně.
Známe strukturu, distribuci a částečně i úlohu receptorů CB1 a CB2 (7) a můžeme vyrábět a testovat nekonečné množství sloučenin schopných je vázat a/nebo aktivovat.
Syntetické kanabinoidy a kanabimimetické sloučeniny byly v posledních 15 letech rozsáhle testovány a jejich toxicita byla hlášena po celém světě (8).
Možná si vzpomenete na případ ¨Spice¨ a ¨K2¨: bylinné směsi komercializované v EU a USA na konci 00. let. Směs obsažená ve Spice, která neobsahovala Cannabis Sativa L., byla nadopována širokou škálou syntetických sloučenin jako CP 47,497, HU-210 a JWH-018.
Obr. 2 Některé psychoaktivní sloučeniny izolované ve Spice a dalších syntetických bylinných směsích.
Tyto sloučeniny svými vlastnostmi předčí THC a mohou vyvolat dlouhotrvající psychedelické účinky. Konzumace směsí podobných Spice vytváří nepříjemné závislosti, horší než běžné THC-návyky, s přetrvávajícími psychickými a nervovými problémy. (9)
V letech 2009-2012 proto většina zemí EU a USA schválila zákony omezující nebo zakazující syntetické kanabinoidy a v současné době jsou směsi podobné Spice omezeny na digitální trhy.
Zákaz Spice poukázal na slabinu mezinárodního systému: kanabinoidy lze zakázat jeden po druhém, ale je téměř nemožné zobecnit jejich strukturu (existuje nejméně 5 skupin kanabimimetických sloučenin) a zabránit syntéze nových sloučenin, které interagují s CB1 a CB2.
Mezitím se trhy vyvíjely, ale v roce 2022 se situace začala opakovat.
CO JE HHC?
HHC-hexahydrokanabinol je vzácný fytokanabinoid, který byl izolován a charakterizován v prvních studiích ve 40. letech (1).
Vedle snahy o extrakci a koncentraci HHC v kanabinoidních extraktech je HHC produktem přímé hydrogenace izomerů THC (Δ8-Δ9-Δ10), které konvergují do jediné racemické směsi.
Rozdíl mezi HHC a THC z hlediska základního vzorce je minimální, ale přidáním jedné molekuly vodíku (2 atomy) se odstraní nenasycenost na sekundárním kruhu, což umožňuje pružnější strukturu.
Obr. 3 Porovnání HHC a některých běžných derivátů s THCA
Samotná hydrogenace byla zakódována v mnoha patentech a pracích (10)(11) a je založena na katalytických vlastnostech kovů bohatých na elektrony, které jsou schopny reverzibilních červených/oxidačních adicí a eliminací.
Za vhodných podmínek mohou sloučeniny Ni, Pt, Pd atd. přerušit vazbu H-H molekuly dihydrogenu (oxidační adice), navázat se na substrát (v našem případě isomer THC), přenést atomy vodíku na navázaný substrát a oddělit se redukční eliminací.
V závislosti na čistotě reakční směsi (představujeme si směs isomerů THC) a volbě specifického katalyzátoru (PtO2 a Pt/C) reakce probíhá a čistě generuje racemickou směs enantiomerů: 9R a 9S HHC.
9R-HHC a 9S-HHC mají naprosto stejnou základní strukturu, liší se pouze 3D orientací (konformací) methylové skupiny na sekundárním kruhu.
Absence dvojné vazby typické pro THC zvyšuje stabilitu HHC vůči UV záření a oxidačním reakcím, prodlužuje dobu skladovatelnosti a umožňuje agresivnější purifikační postupy.
Bylo zjištěno, že vzorky označené HHC, analyzované po celém světě, obsahují nejen enantiomery HHC, ale také několik derivátů a alternativ HHC, jako je kyselina hexahydrokanabinolová HHCA (stejná jako THCA pro THC), acetát hexahydrokanabinolu HHCO (stejný jako THCO pro THC) a další sloučeniny, které se liší délkou alkylového řetězce na základním aromatickém kruhu, jako je hexahydrokanabiforol HHCP (7členný alkylový řetězec místo 5členného).
HHC A ENDOKANABINOIDNÍ SYSTÉM
Jak lze odvodit z výše uvedených kapitol, HHC může interagovat s receptory Cb1 a Cb2 a vyvolávat psychoaktivní účinky jako Δ9-THC.
Pokud budeme účinky Δ9-THC považovat za 1, můžeme říci, že 9R-HHC má 3/4 aktivity Δ9-THC (9S-HHC je méně aktivní), Δ8-THC má 1/2 a CBN má 1/10.
Obr. 4 Relativní psychoaktivní účinky vyvolané běžnými kanabinoidy
Fenomén HHC přesunul pozornost vědeckého světa na syntetické kanabinoidy.
Nárůst studií kolem struktur podobných HHC se rozrostl natolik, že si vyžádal rychlou reakci mezinárodních institucí, která vyvrcholila zprávou EU (13) (https://www.emcdda.europa.eu/publications/technical-reports/hhc-and-rela...).
Komise v ní nedoporučuje komercializaci HHC na volném trhu a vyslovuje se pro farmakologický výzkum jeho léčebných vlastností.
Nejnovější přehledy (12) ukazují mnoho slibných výsledků: HHC prochází stejnými testy, které formalizovaly vlastnosti CBD a THC.
V těchto testech je působení HHC popisováno jako bližší působení THC než CBD, včetně protinádorové aktivity a analgetických vlastností.
Naopak u HHC se uvádí i několik nežádoucích účinků (9), které představují směs účinků spojených s fitokanabinoidy a syntetickými látkami:
- Úzkost
- Ospalost
- Sucho v ústech
- Zvýšená chuť k jídlu
- Strach
- Zrychlený srdeční tep
- zarudlé oči
a závažné, spojené se silným zneužíváním kanabinoidů obecně, jako např.:
- Mrtvice
- Záchvat
- Srdeční záchvat
- Rozpad svalové tkáně
- Poškození ledvin
- Psychóza
- Těžké zvracení
HHC A TRH
Nedávný nárůst povědomí o kanabinoidech se neodrazil v opatrné reakci výrobců a prodejců, kteří vtrhli na trh s množstvím produktů HHC, HHCO a HHCP.
HHC stále není ve většině zemí nelegální, a to ani v těch, které mají restriktivní pravidla pro THC a CBD.
V Evropě není HHC zařazena na zelený seznam EU (seznam psychotropních látek pod mezinárodní kontrolou), ale od roku 2023 je HHC oficiálně sledována Evropským monitorovacím centrem pro drogy a drogové závislosti, které přislíbilo brzkou regulaci.
V USA je právní postavení HHC a dalších kanabinoidů, včetně Δ8-THC, nejasné.
Mnozí dodavatelé tvrdí, že je povolen, protože se vyskytuje v přírodě a žádný předpis jej nezakazuje.
Skutečnost je taková, že přirozeně získávaný HHC je nekomerční (je ho příliš málo), ale díky jeho přirozenému výskytu ho mohou výrobci získávat z jiných fitokanabinoidů, jako je CBD a THC, polosyntézou (zcela syntetický HHC je stále zakázán).
Při zkoumání tohoto článku jsme našli nejrůznější nepotvrzená tvrzení o HHC: mnohá byla jen přepisem vlastností jiných kanabinoidů a jiná byla naprosto bizarní. Jedno z nich nás znepokojilo, protože tvrdilo - bez jakéhokoli důkazu - že konzumace HHC by neměla být analyzována jako pozitivní v drogových testech, což představuje možné riziko pro veřejné zdraví.
Protože jsme k tomuto tvrzení skeptičtí, chceme zopakovat, že jediným způsobem, jak si zajistit negativní výsledek v testu na drogy, je zcela se vyhnout kanabinoidům, a jediným zodpovědným způsobem konzumace jakéhokoli druhu kanabinoidu je vzdálit se jakémukoli možnému riziku (a testu).
HISTORIE SE OPAKUJE
Po mnoha letech sledování legálních a nelegálních trhů v Evropě nemůžeme HHC skutečně sponzorovat jako reálnou alternativu CBD nebo THC pro rekreační užívání v zemích, které je zakazují. Údaje jsou stále nedostatečné a riziko nežádoucích účinků je hmatatelné.
Stejně jako v případě předchozí generace syntetických kanabinoidů se EU k tématu brzy vyjádří a očekáváme důraznou regulaci HHC, jeho analogů a všech dalších kanabimimetických sloučenin, které se již objevují na obzoru, jako jsou THCP a CBDP nebo THCB a CBDB (7 a 4 členný alkylový řetězec místo 5).
Tento nadcházející blok nezastaví žádný oprávněný farmakologický a veterinární zájem o tuto třídu sloučenin, která roste neuvěřitelnou rychlostí.
Polosyntetické a syntetické kanabinoidy jsou mnohem lépe kontrolovatelné (syntetizují se a nepěstují) než THC a CBD a jsou předurčeny k tomu, aby nahradily a překonaly oba typy.
BIBLIOGRAPHY:
1. US 2419937, Adams R, "Marihuana active compounds", issued 6 May 1947.
2. Burstein S. Review. Cannabidiol (CBD) and its analogs: a review of their effects on inflammation. Bioorg Med Chem. 2015;23:1377–1385.
3. Mechoulam R, Gaoni Y. A total synthesis of dl-Δ1-tetrahydrocannabinol, the active constituent of hashish. J Am Chem Soc. 1965;87:3273–3275.
4. Pertwee RG. Cannabinoid pharmacology: the first 66 years. Br J Pharmacol. 2006;147:S163–S171.
5. Devane WA, Dysarz FA 3rd, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol. 1988 Nov;34(5):605-13. PMID: 2848184.
6. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992 Dec 18;258(5090):1946-9. doi: 10.1126/science.1470919. PMID: 1470919.
7. https://www.fundacion-canna.es/sistema-endocannabinoide
8. https://www.fundacion-canna.es/cannabinoides-sinteticos
9. Spaderna M, Addy PH, D'Souza DC. Spicing things up: synthetic cannabinoids. Psychopharmacology (Berl). 2013 Aug;228(4):525-40. doi: 10.1007/s00213-013-3188-4. Epub 2013 Jul 9. PMID: 23836028; PMCID: PMC3799955.
10. US 9694040B2, Scialdone MA, "Hydrogenation of cannabis oil", registrada el 10 de noviembre de 2016, asignada a Research Grow Labs.
11. US 10071127B2, Scialdone MA, "Hydrogenation of cannabis oil", registrada el 21 de septiembre de 2017, asignada a Research Grow Labs.
12. Ujváry, I. Hexahydrocannabinol and closely related semi-synthetic cannabinoids: A comprehensive review. Drug Test Anal. 2023; 1- 35. doi:10.1002/dta.3519
13. https://www.emcdda.europa.eu/publications/technical-reports/hhc-and-related-substances_en
