Od Manuel Guzmán
Manuel Guzmán je profesorem biochemie a molekulární biologie na Univerzitě Complutense v Madridu, členem Španělské královské akademie farmacie a členem správní rady Mezinárodní asociace pro kanabinoidní léčiva. Jeho výzkum se zaměřuje na studium mechanismu účinku a terapeutických vlastností kanabinoidů, zejména v nervovém systému. Tato práce dala vzniknout více než stovce publikací v odborných mezinárodních časopisech a také několika mezinárodním patentům o možném terapeutickém využití kanabinoidů jako protinádorových a neuroprotektivních léčiv. Běžně spolupracuje s vědeckými recenzními a finančními agenturami.
Převážná většina klinických studií, které podporují léčebné využití toho, co se obvykle nazývá "konopí", byla ve skutečnosti provedena s purifikovanými kanabinoidy (zejména fytokanabinoidem THC a jeho syntetickým derivátem nabilonem) a také se standardizovaným extraktem Cannabis sativa, který obsahuje ekvimolekulární podíl THC a CBD (Sativex). Bohužel, a to především kvůli prohibičním předpisům, které platí již desítky let po celém světě, se jen velmi málo studií zabývalo například užíváním vaporizovaného rostlinného konopí nebo konopných olejů. Co lze s ohledem na informace, které jsou v dnešní době k dispozici, naznačit nebo interpretovat o tom, jak podobné nebo odlišné jsou léčebné účinky těchto typů přípravků, které jsou tak rozmanité?
Konopí je z chemického hlediska velmi různorodá látka, a proto není snadné přesně definovat její účinky na konkrétního uživatele. Každý pacient je individuální biologickou jednotkou a například kmen konopí (nebo jeho určitá dávka), který je vhodný pro jednoho jedince, nemusí být vhodný pro jiného. Vzhledem ke stovkám dosud zjištěných sloučenin v přípravcích C. sativa (kanabinoidy, terpeny, polyfenoly, steroidy, flavonoidy atd.) je zřejmé, že podstatná část z nich může, alespoň teoreticky řečeno, uplatňovat biodynamické účinky na lidský organismus. Ve skutečnosti neexistují přesné vědecké studie o účincích naprosté většiny těchto sloučenin, a to nemluvíme o jejich možných biochemických interakcích. Dnes je však velmi dobře přijímáno, že farmakologické vlastnosti konopí (u myší a dalších pokusných zvířat i u Homo sapiens) jsou v podstatě způsobeny kanabinoidy, o nichž již víme velmi mnoho. Ačkoli C. sativa produkuje tyto sloučeniny v karboxylované formě (např. THCA a CBDA), převážná většina terapeutického využití konopí a kanabinoidů se dosud omezovala na dekarboxylované formy, které většinou obsahují THC a/nebo CBD, a proto jsou to ty, které jsou uvažovány v tomto článku.
Na základě studií provedených na buňkách a pokusných zvířatech byly popsány některé farmakologické interakce mezi jednotlivými složkami konopí, například pokud jde o působení jaterního metabolismu pomocí enzymů z rodiny CYP. Dosud však neexistují vědecké/klinické důkazy, že by se tyto interakce významně vyskytovaly u skutečných uživatelů léčebného konopí. Podle mého názoru se totiž zdá velmi pravděpodobné, že slavný "entourage effect" byl přehnaně interpretován jak ve svém původním smyslu (například endogenní molekuly podobné anandaminu usnadňují jeho biologickou aktivitu), tak při jeho extrapolaci na konopí (například terpeny a kanabinoidy jiné než THC usnadňují jeho léčebnou aktivitu). "Klasické" terapeutické vlastnosti přípravků z konopí bohatých na THC jsou tedy pravděpodobně způsobeny tím, že THC aktivuje kanabinoidní receptor CB1 v přesně určených anatomických místech lidského organismu. Patří sem například potlačení nevolnosti a zvracení, stimulace chuti k jídlu, útlum energetického výdeje, snížení spasticity a snížení bolesti (v tomto posledním případě je pravděpodobné, že se na tom podílejí i účinky zprostředkované kanabinoidním receptorem CB2). Na druhou stranu léčebné vlastnosti konopných přípravků bohatých na CBD jsou pravděpodobně způsobeny biodynamickým působením CBD (jehož molekulární základy nejsou dosud podrobně známy). Patří sem například antikonvulzivní a antipsychotické účinky, které tato sloučenina uplatňuje. CBD se v poslední době stala "novou mediální molekulou" nebo "zázračnou pilulkou", podle mého názoru chybným způsobem, aby se tato představa stala v podstatě na základě přehnané interpretace laboratorních studií; čti jako "když to funguje u myší, bude to fungovat i u pacientů". Je snadné pochopit, že tato úvaha je nesprávná a ve skutečnosti se o účincích CBD u lidí musíme ještě hodně učit, a to nejen ve výše zmíněných a pokročilejších oblastech epilepsie a schizofrenie, ale i v dalších možných nikách, jako je ulcerózní kolitida, nemoc štěpu proti hostiteli, úzkostné poruchy a metabolická onemocnění, abychom jmenovali alespoň některé, v nichž v současné době probíhají slibné studie.
V každém případě je stále více přijímána představa, že CBD může zvýšit bezpečnost konopných přípravků, takže přípravky s vyváženým poměrem THC a CBD by měly větší terapeutické okno než přípravky bohaté na THC a chudé na CBD. Ty mohou způsobit například akutní epizody psychózy a úzkosti. Otázkou, na kterou však stále není přesná odpověď, je "jaký je nejlepší poměr THC/CBD pro jednotlivé nemoci a zejména patologické stadium?". Řešení tohoto problému by vyžadovalo obrovské výzkumné úsilí v laboratoři a zejména v klinických studiích. Podle mého názoru by byl dopad těchto studií na konkrétní proměnné u potřebných velkých populací pacientů předvídatelně malý. Z praktického hlediska se proto domnívám, že je nutné tento aspekt "přizpůsobit" a definovat poměry THC/CBD, které jsou nejlépe přizpůsobeny (z hlediska účinnosti a snášenlivosti) specifickým potřebám každého konkrétního pacienta v každém konkrétním okamžiku. Pro velké kohorty pacientů zatím existují pouze rigorózní studie se Sativexem, jehož počáteční klinické údaje se brzy sblížily s "závazným" poměrem THC/CBD 1:1. U "klasických" terapeutických aplikací kanabinoidů, zejména u spasticity a neuropatické a onkologické bolesti, které byly u Sativexu nejvíce studovány, je průměrná udržovací dávka přibližně 8 střiků (= 22 mg THC a 20 mg CBD) denně. Bohužel dosud nejsou k dispozici analogické údaje se standardizovanými konopnými extrakty obsahujícími jiné poměry THC/CBD.
Pokud jde o terpeny, v současné době nejsou k dispozici přesné poznatky o jejich biologickém působení nebo farmakologických interakcích s kanabinoidy v lidském organismu. Je možné, že některé terpeny mohou usnadňovat některé terapeutické účinky kanabinoidů (např. protizánětlivé působení β-karyofylenu a sedativní působení myrcenu). Mějte však také na paměti, že některé terpeny by mohly mít nepříznivé účinky na zdraví (např. limonen a linalool vytvářejí oxidací kožní alergeny a spalováním metakrolein, benzen a další toxické produkty). Lze shrnout, že i v této oblasti je nepochybně zapotřebí hlubších studií.
Další otázkou, která někdy vyvstává, je použití kanabinoidů izolovaných z konopí ve srovnání s kanabinoidy syntetizovanými v laboratoři. Je zřejmé, že u jednotlivých fytokanabinoidů by neměl být žádný chemický rozdíl; například čistý Δ9-THC je jedinečná molekulární entita se stejným atomovým složením a stereochemií bez ohledu na to, zda je získán z konopí nebo vyroben v laboratoři. Mezi izolovanými kanabinoidy z přírodních zdrojů a kanabinoidy získanými v laboratoři však mohou být rozdíly, pokud proces chemické syntézy neproběhl správně a vznikly při něm vedlejší reakční produkty nebo jiné nečistoty. Existují například údaje, že dva stereoizomery CBD, označované jako (+)-CBD a (-)-CBD, mají odlišné biodynamické vlastnosti, takže pokud se v procesu syntézy získají směsi obou, může mít výsledný celkový produkt jen stěží předvídatelné farmakologické účinky a lišit se od účinků (-)-CBD přítomného v konopí. Stručně řečeno, kanabinoidy in vitro musí být syntetizovány velmi přesným způsobem, aby vznikl produkt, který lze správně sledovat. Pokud jde o syntetické fytokanabinoidní deriváty, navzdory mnoha snahám, které v posledních třech desetiletích vyvinuly četné laboratoře po celém světě, se na trh zatím dostal pouze nabilon, jehož farmakologické vlastnosti (vysoká aktivační schopnost receptorů) CB1 kanabinoid, nepravidelná absorpce v trávicím traktu, úzké terapeutické okno atd. neumožnily, aby se stal platnou terapeutickou alternativou THC/dronabinolu, Sativexu nebo standardizovaných konopných přípravků. Dnes se tedy v oblasti léčby musíme zásadně držet používání fytokanabinoidů nebo konopných přípravků, nikoli syntetických kanabinoidů.
Konopí je zkrátka rostlina se složitým a rozmanitým chemickým složením, takže je nezbytné přesně definovat její chemotyp (chemotypy), abychom ji mohli konkrétnímu pacientovi nabídnout jako platnější terapeutickou možnost. Zhruba řečeno je však THC hlavní terapeutickou látkou v nejčastěji používaných konopných přípravcích; tedy v těch, které mají vysoký poměr THC/CBD, zatímco CBD je v některých méně obvyklých konopných přípravcích, které mají vysoký poměr CBD/THC. Přítomnost CBD může zajistit větší bezpečnost a rozšířit tak terapeutické okno THC. Jinými slovy, kombinace THC a CBD nebo konopný přípravek bohatý na THC a CBD, samozřejmě pokud je dobře standardizovaný a sledovaný, by mohl být považován za "terapeuticky vylepšenou verzi THC". Domnívám se však, že kromě tohoto možného komplementárního působení THC a CBD, tedy dvou hlavních kanabinoidů, zatím nelze existenci "doprovodného účinku" konopí pevně podložit. Bohužel dnes není možné koncipovat klinické studie s desítkami tisíc pacientů, které by porovnávaly různé čisté kanabinoidy, ať už samotné, nebo v kombinaci s jinými kanabinoidy a terpeny, spolu s konopnými extrakty, podávanými různými metodami a při různých onemocněních. To je z ekonomického, lidského a časového hlediska naprosto mimo náš dosah, zejména za současných restriktivních regulačních rámců pro provádění klinických studií s látkami považovanými za omamné látky. Z realističtějšího hlediska by proto bylo možné uvažovat o multifaktoriálním přístupu k problému ze tří vzájemně se doplňujících úrovní: a) preklinické studie (na buňkách v kultuře a na laboratorních zvířatech) zaměřené na výzkum interakcí mezi různými sloučeninami (kanabinoidy a nekanabinoidy) z biochemického, farmakologického a behaviorálního hlediska by mohly navrhnout kandidátní kombinace pro použití v terapii. (b) Kontrolované klinické studie s nejvhodnějším výběrem takových kombinací sloučenin by mohly poskytnout přesné údaje o účinnosti a bezpečnosti (např. dávkování a doba trvání léčby, farmakokinetické parametry). (c) Pozorovací studie s různými chemotypy, přípravky a způsoby podávání, především pod hlavičkou programů výdeje léčivého konopí, by mohly poskytnout informace o tom, zda jsou například konopné oleje nebo rostlinné konopí účinnější a/nebo lépe snášené než THC a CBD (samostatně nebo v kombinaci v různých poměrech).
