Úloha endokanabinoidního systému a vybraných fytokanabinoidů v metabolismu

ECS a metabolismus

S tím, jak se o endokanabinoidním systému dozvídáme stále více, je stále zřejmější, že úzká definice tohoto systému již neplatí a přesně nepopisuje složitost tohoto regulačního systému. Víme, že v našem těle vzniká mnoho endokanabinoidů, že máme více než dva kanabinoidní receptory a že fytokanabinoidy mají v našich buňkách a tkáních mnoho molekulárních cílů. V důsledku toho nyní někteří vědci a autoři používají rozšířenou definici endokanabinoidního systému, například "rozšířený nebo rozšířený endokanabinoidní systém" nebo jednoduše "endokanabinoidom". Tento termín představuje soubor endokanabinoidů, endokanabinoidům podobných mediátorů a jejich mnoha receptorů a metabolických enzymů.

Endokanabinoidom se podílí na řízení mnoha procesů v našem těle a celkově je úloha tohoto systému velmi složitá. Ovlivňuje většinu fyziologických systémů a kanabinoidní receptory jsou exprimovány (v různé hustotě) na všech studovaných typech buněk. Popsat, co přesně dělá, tedy není snadný úkol, protože reguluje biochemii naprosté většiny z 37 bilionů buněk v našem těle. Výzkum ukázal, že endokanabinoidní systém funguje jako SOS mechanismus, který se aktivuje vždy, když je naše tělo z jakéhokoli důvodu mimo rovnováhu. Aktivuje se například při fyzickém zranění, při setkání s patologickými mikroby, při emocionální bolesti nebo stresu. Zdá se, že ECS slouží jako obecný ochranný mechanismus, který začíná na buněčné úrovni a pokračuje do tkání, orgánů, těla a naší celkové pohody.

Není překvapením, že endokanabinoidom se podílí na všech aspektech našeho metabolismu, včetně chuti k jídlu, energetické rovnováhy, metabolismu, termogeneze, zánětu a nocicepce, stejně jako na regulaci stresu, odměny a emocí. Vzhledem k tomu, že výskyt metabolických poruch, včetně obezity, neustále roste, hledají vědci nové terapeutické strategie, včetně rozšířeného ECS. Složky endokanabinoidomu se objevují jako silné terapeutické cíle díky své roli v regulaci spotřeby potravy a energetické rovnováhy, stejně jako metabolismu lipidů a glukózy. Studie ukázaly, že ECS je při obezitě a souvisejících metabolických poruchách regulován. Hladiny endokanabinoidů jsou u obézních jedinců ve srovnání se štíhlými zvýšené. Zvýšená koncentrace endokanabinoidů byla prokázána v centrálním nervovém systému, tukové tkáni, slinivce břišní, kosterním svalstvu, ledvinách, játrech a krvi obézních hlodavců a lidí. Příčina není zcela jasná, ale mohla by být způsobena zvýšenou syntézou endokanabinoidů nebo jejich sníženou degradací a také nadměrnou expresí kanabinoidních receptorů. Různé studie prokázaly zvýšenou hladinu 2-AG v různých orgánech a séru během obezity a hyperglykémie, která korelovala s obsahem tělesného tuku, hmotností viscerálního tuku a koncentrací triacylglyceridů a inzulínu v plazmě nalačno. Podobně několik studií odhalilo podstatnou souvislost mezi hladinou AEA a hodnotou indexu tělesné hmotnosti (BMI).

Aktivace receptoru CB1 se podílí na řízení metabolismu lipidů a glukózy. Přestože je CB1 exprimován hlavně v nervovém systému a v periferních buňkách je jeho hladina exprese nízká, při obezitě se zvyšuje. Blokáda CB1 snižuje příjem potravy a tělesnou hmotnost. V důsledku toho byl vyvinut a také předepisován rimonabant, antagonista na CB1, jako lék proti obezitě, který však měl závažné vedlejší účinky včetně deprese, úzkosti, nevolnosti, závratí a sebevražednosti, pravděpodobně v důsledku blokády centrálního CB1. O negativním vlivu, který má CB1 na termogenezi, existuje řada důkazů. Bylo zjištěno, že myši s nedostatkem CB1 mají méně tuku a jsou více chráněny před obezitou než odpovídající myši divokého typu. Receptor CB1 je známý svými účinky stimulujícími chuť k jídlu, které jsou způsobeny vazbou THC na tento receptor, což vyvolává takzvané "munchies". Účinky konopí na zvýšení chuti k jídlu jsou známy již dlouho, historické prameny uvádějí, že již lidé 300 let před naším letopočtem věděli, že konopí stimuluje chuť k jídlu, zejména ke sladkému a slanému. CB2 hraje roli také při krmení; zejména jeho agonisté mohou snižovat příjem potravy.

Tuková tkáň

Metabolické poruchy, včetně inzulinové rezistence a obezity, se stávají hlavními zdravotními problémy na celém světě. Tyto stavy jsou charakterizovány nadměrným nebo abnormálním hromaděním tuku, tzv. tukové tkáně, a jsou hlavními rizikovými faktory různých chronických onemocnění, jako jsou kardiovaskulární choroby, diabetes a obecně horší kvalita života.

Podle vzhledu se tuková tkáň běžně rozlišuje na bílou a hnědou tukovou tkáň. Hnědá tuková tkáň (BAT) se vyznačuje malými kapičkami lipidů a vysokou hustotou mitochondrií, což vede k hnědému vzhledu. Buňky bílé tukové tkáně (WAT) obvykle vykazují pouze jednu kapičku lipidů. Morfologické rozdíly odrážejí také různé funkce. BAT se podílí na termogenezi a výdeji kalorií v klidovém stavu i při cvičení. WAT se podílí na ukládání tuku a endokrinní sekreci hormonů. V reakci na různé podněty může WAT začít vykazovat znaky hnědých tukových buněk, které se nazývají béžové nebo brýlové adipocyty.

Zdroj fotografií: MUDr: Jung et al., 2019

Stále více výzkumů ukazuje, že indukce nebo nábor béžových nebo brite adipocytů spolu s aktivací BAT by mohly být ochranou proti obezitě. Aktivita BAT má potenciál významně ovlivnit tělesnou hmotnost, metabolismus glukózy a lipidů. Podílí se na odvádění energie ve formě tepla, a to díky speciálnímu proteinu UCP1 na vnitřní membráně mitochondrií. Zdá se, že hnědé adipocyty jsou zodpovědné za velkou produkci tepla, výrazně vyšší než v jiných orgánech, čímž zvyšují energetický výdej organismu. S hnědnutím WAT je spojováno několik aktivátorů, jako je vystavení chladu, cvičení, hormony štítné žlázy, katecholaminy, kapsaicin atd. Přeměna WAT v béžovou tukovou tkáň je potenciálním novým terapeutickým cílem při léčbě obezity.

Tukové tkáně exprimují oba kanabinoidní receptory a jejich aktivace významně ovlivňuje metabolickou aktivitu tukových buněk. Bylo prokázáno, že blokáda receptoru CB1 vyvolává diferenciaci bílých adipocytů směrem k termogennímu fenotypu hnědých buněk, což je velmi výhodné, pokud chceme redukovat tukovou tkáň. Účinky receptoru CB2 na obezitu jsou nedostatečně charakterizovány, ale víme, že se silně podílí na energetické homeostáze. Bylo prokázáno, že aktivace CB2 vyvolává tvorbu tepla s následným výdejem energie v tukové tkáni a že chronická stimulace CB2 tlumí nárůst tělesné hmotnosti. Proto se CB2 jeví jako slibný cíl v oblasti obezity, protože by měl usnadňovat antiobezitní účinky, aniž by působil centrálně psychotropně.

Tetrahydrokanabinol (THC)

THC je částečný agonista receptorů CB1 i CB2 a je psychoaktivní složkou konopí díky vazbě na receptor CB1 v mozku. THC navíc aktivuje receptory CB1, které se nacházejí v limbické (zvyšující motivační vlastnosti jídla) a hypotalamické (zvyšující chuť k jídlu) oblasti mozku, což způsobuje akutní stimulaci chuti k jídlu neboli tzv. orexigenní účinky. Na druhou stranu bylo prokázáno, že má potenciální protiobezitní účinky. Na modelu in vivo vědci prokázali, že chronické podávání THC myším s obezitou vyvolanou dietou (DIO) po dobu 3 a 4 týdnů zabránilo přibývání na váze v důsledku sníženého příjmu energie. Bylo také zjištěno, že THC vykazuje příznivý vliv na regulaci citlivosti na inzulín u adipocytů rezistentních na inzulín. Mechanismy těchto dvojích účinků nejsou zcela objasněny, ale vzhledem k tomu, že THC nevyvolává maximální stimulaci receptorů CB1, jedním z vysvětlení by mohlo být, že pozorované účinky proti obezitě by mohly být důsledkem blokování vazby plného agonisty anandamidu na receptor CB1, zejména proto, že endokanabinoidní tonus je u obezity vysoký. Potenciální pozitivní vliv THC v prevenci a léčbě obezity však vyžaduje další zkoumání.

Tetrahydrokanabivarin (THCV)

THCV se váže na kanabinoidní receptory CB1 i CB2. Jeho účinek se zdá být závislý na dávce, protože THCV je při nízkých dávkách neutrálním antagonistou a při vysokých dávkách agonistou receptorů CB1 a CB2. Protože má CB1 antagonistický účinek, zdá se, že je slibným kandidátem na léčbu metabolických poruch a obezity. Výzkum to částečně potvrdil, neboť se ukázalo, že THCV má potenciální terapeutický účinek při léčbě diabetu spojeného s obezitou. THCV zvýšil citlivost na inzulín a zlepšil glukózovou toleranci u obézních myší vyvolaných dietou i u geneticky obézních myší. THCV také obnovil intracelulární inzulínovou signální dráhu a snížil akumulaci lipidů v játrech a adipocytech. Pilotní studie u pacientů s diabetem 2. typu ukázala, že THCV snižuje hladinu glukózy v plazmě nalačno a současně zlepšuje funkci β-buněk ve slinivce břišní. Proto by se o tomto fytokanabinoidu mělo důrazně uvažovat při řešení metabolických poruch.

Kanabidiol (CBD)

CBD má širokou škálu dobře prozkoumaných farmakologických účinků prostřednictvím mnoha různých mechanismů. Je negativním alosterickým modulátorem receptoru CB1, který blokuje vazbu silných agonistů, jako je anandamid, čímž vyvolává účinky proti obezitě. Protože při obezitě je ECS nadměrně aktivní, dochází k nadbytku anandamidu a 2-AG, což způsobuje nadměrnou aktivaci receptoru CB1. Na receptoru CB2 může působit jako agonista nebo inverzní agonista v závislosti na dávce a výzkumném modelu. CBD má také afinitu k různým dalším receptorům, včetně GPR55, α1-adrenoreceptorů, 5-HT1A (serotonin), kanálů TRPV a PPARγ. CBD vykazuje mnoho terapeutických vlastností, včetně protizánětlivých, antioxidačních, protinádorových, antikonvulzivních a neuroprotektivních účinků. Díky nim se CBD jeví jako potenciální terapeutická látka, kterou lze využít při léčbě diabetu a jeho komplikací - obezity, ischemie, neurodegenerativních onemocnění - a také při tlumení bolesti a deprese. Vzhledem k tomu, že obezita je spojena s chronickým zánětem nízkého stupně, může CBD hrát zásadní roli při snižování této zánětlivé reakce a napomáhat zdravější tělesné hmotnosti. V tomto ohledu byla CBD podrobně studována a bylo prokázáno, že zvyšuje hladinu glutathionu (GSH), adenosintrifosfátu (ATP) a nikotinamidadenindinukleotidu (NAD) a zvyšuje intracelulární lipolýzu a mitochondriální aktivitu (36). CBD má mnoho příznivých účinků na játra, která jsou klíčovým orgánem ve všech metabolických procesech a energetické bilanci, protože tlumí steatózu jater (snižuje akumulaci triacylglyceridů a tukových kapének), zánětlivou odpověď, nitrativní stres, snižuje peroxidaci lipidů, expresi reaktivních forem kyslíku a infiltraci neutrofilů v játrech. Účinky CBD na příjem potravy, potravinové preference a přibývání na váze byly nejednoznačné a vykazovaly řadu zavádějících výsledků. Jedna studie prokázala, že CBD způsobila snížení přírůstku tělesné hmotnosti u potkanů, zatímco jiné studie neprokázaly žádný významný vliv na příjem potravy a tělesnou hmotnost u myší a potkanů. Jedna studie také ukázala, že CBD u potkanů krmených dietou s vysokým obsahem tuku vedla ke zvýšení tělesné hmotnosti navzdory výrazně sníženému příjmu potravy. Bez ohledu na rozporuplné výsledky CBD na krmení vykazuje CBD rozmanité příznivé účinky na rozmanitou škálu změn a patologií, které se podílejí na obezitě. Protože se váže na mnoho receptorů, vyvolává účinky na mnoho orgánů klíčových pro metabolismus, jako jsou játra, tuková tkáň, slinivka břišní a srdce. Zajímavé je, že také posunul způsobilé změny ve střevních hormonech, jako jsou koncentrace GIP-glukózo-dependentního insulinotropního peptidu a adipokinů.

Zdroj fotografií Bielawiec et al., 2020

Závěr

Komorbidita spojená s obezitou narůstá. Přináší vysoké náklady pro společnost a má negativní dopad na životní styl pacienta. Nejnovější poznatky v oblasti hnědnutí bílé tukové tkáně (přeměna WAT na BAT) poukázaly na možnou roli tohoto jevu v léčbě obezity. Aktivita BAT byla spojena se zlepšením metabolického profilu u dospělých. Aktivace CB2 při zvyšování hnědnutí a přeměně chemické energie na energii termickou by mohla být důležitým dílem skládačky.

Důležité je také cílení na CB1, ale musíme mít na paměti zkušenosti s rimonabantem, antagonistou receptoru CB1, který se během klinických studií jevil jako slibný lék proti obezitě, ale také vykazoval obrovské psychiatrické vedlejší účinky a musel být stažen z trhu. Přerušení klinických studií týkajících se inhibitorů FAAH kvůli závažným nežádoucím účinkům také ukázalo, že zásahy do tohoto zásadního, základního ochranného systému je třeba provádět velmi uvážlivě. Zde se opět ukazuje obrovský potenciál fytokanabinoidů a také dalších ligandů, kanabinoidních receptorů ze světa rostlin. Pozornost se zaměřuje na hledání antagonistů receptorů CB1 a agonistů receptorů CB2 z rostlinného světa. Vykazují vysoký bezpečnostní profil se zanedbatelnými vedlejšími účinky a mají mnoho cílů v rámci endokanabidomu, které podporují zdravý metabolismus, výdej energie, biochemickou homeostázu a emoční pohodu.

Použitá literatura:

Jung SM, Sanchez-Gurmaches J, Guertin DA. Brown Adipose Tissue Development and Metabolism (Vývoj a metabolismus hnědé tukové tkáně). Handb Exp Pharmacol. 2019;251:3-36. doi: 10.1007/164_2018_168. PMID: 30203328; PMCID: PMC7330484.

Bielawiec P, Harasim-Symbor E, Chabowski A. Phytocannabinoids: Užitečné léky pro léčbu obezity? Zvláštní zaměření na kanabidiol. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Mar 4;11:114. doi: 10.3389/fendo.2020.00114. PMID: 32194509; PMCID: PMC7064444.

Rossi F, Punzo F, Umano GR, Argenziano M, Miraglia Del Giudice E. Role kanabinoidů v obezitě. Int J Mol Sci. 2018 Sep 10;19(9):2690. doi: 10.3390/ijms19092690. PMID: 30201891; PMCID: PMC6163475.

Borowska M, Czarnywojtek A, Sawicka-Gutaj N, Woliński K, Płazińska MT, Mikołajczak P, Ruchała M. The effects of cannabinoids on the endocrine system. Endokrynol Pol. 2018;69(6):705-719. doi: 10.5603/EP.a2018.0072. PMID: 30618031.

Kaur R, Ambwani SR, Singh S. Endocannabinoid System: A Multi-Facet Therapeutic Target: A Multi-Facet Therapeutic Target. Curr Clin Pharmacol. 2016;11(2):110-7. doi: 10.2174/1574884711666160418105339. PMID: 27086601.

Behl T, Chadha S, Sachdeva M, Sehgal A, Kumar A, Dhruv, Venkatachalam T, Hafeez A, Aleya L, Arora S, Batiha GE, Nijhawan P, Bungau S. Understanding the possible role of endocannabinoid system in obesity. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2021 Feb;152:106520. doi: 10.1016/j.prostaglandins.2020.106520. Epub 2020 Nov 26. PMID: 33249225.

Abioye A, Ayodele O, Marinkovic A, Patidar R, Akinwekomi A, Sanyaolu A. Δ9-Tetrahydrocannabivarin (THCV): komentář k potenciálnímu terapeutickému přínosu pro léčbu obezity a diabetu. J Cannabis Res. 2020 Jan 31;2(1):6. doi: 10.1186/s42238-020-0016-7. PMID: 33526143; PMCID: PMC7819335.