Por Manuel Guzmán
Manuel Guzmán es Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid, miembro de la Real Academia Nacional de Farmacia y miembro del Comité Directivo de la International Association for Cannabinoid Medicines. Su investigación se centra en el estudio del mecanismo de acción y propiedades terapéuticas de los cannabinoides, especialmente en el sistema nervioso. Dicho trabajo ha dado lugar a más de un centenar de publicaciones en revistas internacionales especializadas, así como a varias patentes internacionales sobre posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides como agentes antitumorales y neuroprotectores. Colabora habitualmente con agencias de evaluación y financiación científicas.
A lo largo de las últimas tres décadas hemos ido acumulando abundante conocimiento sobre los cannabinoides y el sistema endocannabinoide y, más en concreto, sobre sus posibles aplicaciones terapéuticas. Sin embargo, es obvio que todavía quedan numerosas cuestiones por resolver en este terreno. Este artículo constituye una reflexión personal (y, por tanto, subjetiva y rebatible) de una cuestión que, a mi modo de ver, sería crucial entender para permitir racionalizar y, con ello, optimizar la acción terapéutica de los cannabinoides: ¿cuál es la función biológica y relevancia terapéutica del sistema endocannabinoide en nuestro organismo?
Los receptores cannabinoides CB1 y CB2 están presentes no sólo en nuestra especie (Homo sapiens) sino también, al menos, en todos los vertebrados y algunos de los invertebrados analizados hasta ahora. De hecho, se cree que dichos receptores surgieron en la evolución de los animales (aunque no de las plantas) hace muchísimo tiempo, muy probablemente casi 600 millones de años. Una primera cuestión que puede plantearse es: ¿son necesarios los receptores cannabinoides para que un organismo viva? La respuesta más plausible es "no", ya que, mediante técnicas de ingeniería genética, se han obtenido en el laboratorio diversos animales carentes de receptores cannabinoides y dichos animales son viables. Ejemplos de ello son un mamífero (el ratón, Mus musculus), un anfibio (la rana Xenopus laevis), un pez (el pez cebra, Danio rerio) y un gusano (el nematodo Caenorhabditis elegans).
Ahora bien, ¿son necesarios los receptores cannabinoides para que un organismo "viva bien"? En este caso, la respuesta parece ser "sí". Aunque no necesarios para la vida, los receptores cannabinoides sí son necesarios para que se mantenga el correcto funcionamiento y equilibrio fisiológico de un organismo (lo que conocemos como "homeostasis"). De hecho, las neuronas y otras células de nuestro organismo apenas producen endocannabinoides en condiciones basales de funcionamiento, pasando a generarlos "bajo demanda" cuando se sobreactivan de manera significativa. Así, el sistema endocannabinoide suele considerarse como un sistema "silente" cuyo funcionamiento se pone en marcha en situaciones en las que la homeostasis del organismo se ve alterada y, por tanto, cuya actuación se encamina a restaurar ese equilibrio corporal que se ha perdido. Sin el sistema endocannabinoide podríamos, por tanto, "sobrevivir", pero no "vivir bien". En palabras de Vincenzo di Marzo, el sistema endocannabinoide parece haber surgido en la evolución para ayudarnos a relajarnos, alimentarnos, descansar, olvidar (lo superfluo o traumático) y, en general, protegernos de numerosas alteraciones patológicas.
Nos quedan, no obstante, por aprender muchos detalles precisos acerca del funcionamiento del sistema endocannabinoide en nuestro organismo. Por ejemplo, no sabemos ni siquiera en el cerebro del ratón, y no digamos ya del humano, en qué lugares concretos (por ejemplo, en qué sinapsis neuronales) y por qué mecanismos precisos se producen los endocannabinoides anandamida y/o 2-araquidonilglicerol. No disponemos todavía de métodos analíticos certeros para medir las diminutas cantidades de endocannabinoides que se generan en sinapsis concretas (sólo somos capaces de hacerlo en grandes porciones de necropsias cerebrales), y mucho menos a tiempo real y en el cerebro humano. Y cuando hablamos de que en tal o cual situación fisiológica o patológica suben o bajan los niveles de endocannabinoides en seres humanos, no podemos olvidar que esas determinaciones experimentales se han llevado a cabo en el plasma sanguíneo o, a lo sumo y en contadísimas ocasiones, en el líquido cefalorraquídeo, pero nunca en las localizaciones celulares precisas en las que dichos endocannabinoides se han originado.
Es importante reseñar asimismo que el sistema endocannabinoide es muy ubicuo y se expresa en muchos tipos celulares a lo largo de todos los momentos de nuestra vida, desde el embrión hasta el envejecimiento. Los niveles de sus elementos (receptores cannabinoides, endocannabinoides, sistemas enzimáticos que metabolizan los endocannabinoides) cambian en muy numerosas enfermedades, especialmente en algunas que (a) son difíciles de diagnosticar y tratar, (b) implican comorbilidad (es decir, más de una de ellas aparece simultáneamente en el mismo paciente) y (c) se caracterizan por una sensibilización del sistema nervioso central (esto es, algunas respuestas fisiológicas normales se exacerban de tal forma que el paciente pasa a percibirlas como dolorosas o, en general, dañinas para la salud). Ejemplos de estas situaciones son la fibromialgia, la migraña, el trastorno de estrés postraumático, la depresión severa, la enfermedad inflamatoria intestinal y diversas neuropatías.
Existen ciertas evidencias de que los cannabinoides podrían paliar, al menos en algunos pacientes, los síntomas asociados a estas enfermedades, tal vez permitiendo la "normalización" de una hipoactividad biológica del sistema endocannabinoide inherente a ellas. Sin embargo, desde mi punto de vista, todavía nos movemos a veces en el terreno de la asociación y no de la relación causa-efecto, así como de la extrapolación a grandes poblaciones de pacientes de algunas evidencias preclínicas (léase, "si funciona en los ratones, funcionará en los pacientes") o clínicas anecdóticas (léase, "si parece funcionar en algún paciente, funcionará en todos").
En cualquier caso, este concepto de "deficiencia endocannabinoide clínica" (generalmente abreviado como CECD, del inglés clinical endocannabinoid deficiency), acuñado por Ethan Russo, constituye un desafío extraordinariamente interesante para la futura investigación científico-clínica sobre cannabinoides. En mi opinión, una "gran revolución" en el mundo del cannabis medicinal vendría de identificar certeramente una enfermedad cuya etiología primaria fuera la alteración de algún elemento del sistema endocannabinoide y, por tanto, cuya progresión (y no sólo la paliación de sus síntomas) pudiera verse atenuada por un tratamiento específicamente (endo)cannabinoide (lo que, en conjunto, podríamos llamar una "cannabipatía").
Otra cuestión fisiopatológica aún no resuelta es la de los denominados "efectos bifásicos" de los cannabinoides, ya descritos por Raphael Mechoulam y otros investigadores hace varias décadas. Por ejemplo, las dosis "bajas" de THC (y entrecomillo "bajas" porque variarán entre individuos) pueden disminuir la ansiedad, inhibir el vómito, aumentar la ingesta y atenuar las convulsiones, mientras que las dosis "altas" de THC (de nuevo entre comillas) pueden aumentar la ansiedad, inducir el vómito, reducir la ingesta y producir convulsiones. El CBD parece ser bastante menos propenso que el THC a producir estos efectos bifásicos en pacientes, aunque existe evidencia de que puede ejercerlos en algunas situaciones concretas en ratones (por ejemplo, en el control de la inflamación en modelos de artritis reumatoide).
¿A qué podrían deberse los efectos bifásicos del THC? Una hipótesis, basada en estudios seminales realizados con ratones modificados genéticamente por los laboratorios de Beat Lutz y Giovanni Marsicano, propone que el THC, a dosis "bajas", activaría preferentemente el receptor CB1 situado en neuronas de tipo excitador (que producen un neurotransmisor llamado glutamato), mientras que, a dosis "altas", activaría preferentemente el receptor CB1 situado en neuronas de tipo inhibidor (que producen un neurotransmisor llamado ácido γ-aminobutírico, -generalmente abreviado como GABA, del inglés gamma-aminobutyric acid-). Obviamente, ambos procesos producirían efectos opuestos.
Otras hipótesis proponen modelos de modulación diferencial de la función del receptor CB1 en dependencia no sólo de la dosis del cannabinoide sino, también, del tiempo de exposición al cannabinoide o del tipo de molécula cannabinoide en estudio. El futuro proporcionará probablemente respuestas precisas a este complejo proceso, las cuales deberían permitirnos entender mejor y, así, perfeccionar la acción terapéutica de los cannabinoides.
