Die Wirkung von Cannabinoiden auf die affektive Komponente von chronischen Krankheiten

Eine Ratte ist kein Affe, ist kein Mensch.

Im Jahr 2012 veröffentlichte der Pharmariese Pfizer die Ergebnisse einer klinischen Studie der Phase II, in der die Wirksamkeit des Moleküls PF-04457845, eines Hemmstoffs für den Abbau des Endocannabinoids Anandamid, bei Arthrosepatienten mit chronischen Knieschmerzen untersucht wurde. Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass dieser potente Hemmer des Enzyms FAAH den Endocannabinoid-Spiegel erhöhen konnte, die Patienten aber nicht über eine schmerzlindernde Wirkung berichteten, die der von Ibuprofen, das als Kontrolle verwendet wurde, überlegen war.¹

Dieses Ergebnis war eine Enttäuschung für uns alle, die wir an der Entwicklung dieser Art von Verbindungen gearbeitet haben, die seit ihrer Entdeckung in den 1990er Jahren die vielversprechendsten klinischen Kandidaten für ein Medikament waren, das das Endocannabinoid-System klinisch nutzen kann. Für mich, der ich vier Jahre lang an einer ähnlichen Gruppe von Arzneimitteln gearbeitet hatte, war das Ergebnis sowohl enttäuschend als auch faszinierend. Es ist bekannt, dass die überwiegende Mehrheit der Wirkstoffe, die in Tiermodellen gut funktionieren, in der Klinik versagen. Die Tatsache, dass FAAH-Inhibitoren in Tiermodellen mit sehr unterschiedlichen Schmerzarten (nozizeptiv, entzündlich, neuropathisch usw.) wirksam waren, und die Tatsache, dass die weit verbreitete Verwendung von medizinischem Cannabis zur Linderung chronischer Schmerzen in der Praxis immer wieder bestätigt wurde, machten diese Technologie sehr vielversprechend für die Entwicklung einer neuen Klasse von Analgetika mit einem günstigen Sicherheitsprofil. Nachdem das Ergebnis verdaut war, begann die wissenschaftliche Gemeinschaft, die Beweggründe für das Ergebnis von Pfizer in Frage zu stellen. Einer der Pioniere der Anandamid-Pharmakologie, Vincenzo Di Marzo untersuchte in einem Leitartikel ganz in seinem Stil verschiedene Gründe, warum die Schmerzkontrolle durch Stimulierung des Endocannabinoid-Tonus möglicherweise nicht so gut ist wie ursprünglich erwartet.² Eines der Hauptargumente, die Di Marzo in seinem Kommentar vorbrachte, war, dass Cannabinoide bei chronischen Schmerzzuständen, bei denen die Patienten ein höheres Maß an Angst hatten, Wirksamkeit gezeigt hatten. Selbst die Prüfer der Pfizer-Studie wiesen darauf hin, dass die geringe affektive Komponente des verwendeten Modells zu der mangelnden Wirksamkeit von PF-04457845 beigetragen haben könnte. Dies erinnerte mich an einen Bericht, den ich einige Jahre zuvor als Doktorand gelesen hatte und in dem Experten für die neurologische Verarbeitung von Schmerz erklärten, dass Ratten und andere niedere Säugetiere einfach nicht die neuroanatomischen Strukturen besitzen, die für die Schmerzverarbeitung beim Menschen verantwortlich sind.³ Ich schenkte dem damals keine große Aufmerksamkeit, da ich mich in der Endphase meiner Doktorarbeit befand und das Letzte, worüber man vor der Verteidigung seiner Dissertation nachdenken möchte, der tatsächliche Nutzen dessen ist, was man tut. Aber seit ich mit Patienten arbeite, die medizinisches Cannabis verwenden, ist diese modulierende Wirkung des Endocannabinoidsystems auf die affektive Komponente chronischer Schmerzen zu einem der Schlüssel zur Erklärung der in der klinischen Praxis beobachteten Reaktionen geworden.

Schmerzintensität, Schmerzgrenze und Leiden.

Die derzeitigen Erkenntnisse weisen eindeutig darauf hin, dass das Erleben chronischer Schmerzen beim Menschen sowohl eine sensorische als auch eine affektive Dimension hat und häufig mit dem Wunsch einhergeht, den Schmerz zu beenden, zu reduzieren oder ihm zu entkommen. Diese affektive Dimension des Schmerzes besteht zum Teil aus Emotionen, die sich auf die Gegenwart oder die kurzfristige Zukunft des Patienten beziehen, wie zum Beispiel Kummer oder Angst. Eine weitere affektive Komponente des Schmerzes, der "sekundäre Affekt", setzt sich aus Gefühlen zusammen, die durch die langfristigen Auswirkungen chronischer Schmerzen, wie etwa Leiden, motiviert sind. Der sekundäre Affekt beruht auf einer umfassenderen Reflexion über den Verlust der Autonomie und der Lebensqualität, die Schwierigkeiten beim Ertragen von Langzeitschmerzen und die Auswirkungen auf die Zukunft und das Überleben des Patienten, die durch Erinnerungen, Gedächtnis und Antizipation beeinflusst werden. So werden chronische Schmerzen oft nicht nur als Bedrohung für den gegenwärtigen Zustand des Körpers, des Wohlbefindens oder der täglichen Aktivitäten erlebt, sondern auch für das zukünftige Wohlbefinden und das Leben im Allgemeinen.⁴

Aber wie wirken Cannabinoide auf die affektive Komponente des Schmerzes? Eine Metaanalyse von Laborstudien am Menschen, bei denen die Behandlungen an gesunden Freiwilligen getestet werden, die schmerzhaften Reizen ausgesetzt sind, und nicht an echten Patienten, kam zu dem Schluss, dass die Verabreichung von Medikamenten auf Cannabinoid-Basis das Auftreten von Schmerzen verhindert, indem sie die Schmerzschwelle geringfügig anhebt, aber die Intensität der bereits vorhandenen Schmerzen nicht verringert. Im Gegenteil, Cannabinoide machten den Schmerz für die Teilnehmer weniger unangenehm und erträglicher, was auf eine Wirkung auf die emotionale Verarbeitung von Schmerzen hindeutet.⁵ In einem der in diese Metaanalyse einbezogenen Experimente beschrieben die Teilnehmer, die THC in Kombination mit Morphin erhielten, eine synergistische Wirkung auf die Verringerung des empfundenen Unbehagens, nicht aber auf die Schmerzintensität. Die Autoren interpretierten diese beiden Komponenten anhand eines Gleichnisses mit einem Radio: Eine Dimension entspricht der Lautstärke, mit der das Radio gehört wird, lauter oder leiser. Das andere entspricht der Lästigkeit des Radios, einem subjektiven Wert, der eher qualitativ als quantitativ ist und mit der Lautstärke oder Intensität zusammenhängen kann oder auch nicht.⁶ Dieses Ergebnis steht im Einklang mit den Ergebnissen von Beobachtungsstudien mit chronischen Patienten, die mit medizinischem Cannabis behandelt werden, die von einer geringen Auswirkung auf die empfundene Schmerzintensität berichten, aber von einer robusten Auswirkung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität und einer großen Verbesserung der psychiatrischen Komorbiditäten wie Stimmung, Angst, Stress oder Schlafqualität.⁷

Die Erinnerung an den Schmerz

Aber wie modulieren Cannabinoide selektiv die affektive Komponente des Schmerzes? Obwohl die Antwort noch nicht klar ist, gibt es einige Hinweise, die aus Neuroimaging-Studien stammen, bei denen die Teilnehmer einem schmerzhaften Reiz ausgesetzt werden. In diesen wird beobachtet, dass die Verabreichung von THC den Anstieg der neuronalen Aktivität im anterioren cingulären Kortex (ACC) blockieren kann, einer Hirnstruktur, die für die Übertragung von Schmerzinformationen an höhere Kerne verantwortlich ist, wo sie mit Erinnerungen und Erfahrungen integriert werden, um affektive Reaktionen zu entwickeln. Genau dieser Weg fehlt bei niederen Tieren wie Ratten, die viel unmittelbarer und weniger verarbeitet auf schmerzhafte Reize reagieren.⁸ In ähnlicher Weise wissen wir, dass die Aktivierung des Cannabinoidrezeptors 1, des gemeinsamen Ziels von Anandamid und THC, in einem anderen Bereich des Gehirns, der Amygdala, eine Schlüsselrolle bei der Löschung von aversiven Erinnerungen im Zusammenhang mit negativen oder traumatischen Erfahrungen spielt. Erfahrungen, die sich wiederholen, prägen sich in das Gedächtnis ein, und anhaltende schmerzhafte Erfahrungen erzeugen eine Erinnerung an den Schmerz. Angst und Trauer spielen im Leben chronisch Kranker, die ständig mit der Erwartung leben, dass Schmerzen auftreten werden, eine dominierende Rolle. Experten betonen, wie wichtig es ist, diese Angst zu bekämpfen, indem man schmerzfreie Räume schafft und so beim Patienten ein Gefühl der Kontrolle entwickelt, was auch dazu beiträgt, seinen allgemeinen Angstzustand zu verringern. Vielleicht ist dies einer der Gründe, warum Cannabinoide durch die Kontrolle der Verarbeitung der affektiven Komponenten schmerzhafter Reize und die Löschung negativer Erinnerungen, die mit chronischen Schmerzen verbunden sind, bei Patienten mit psychiatrischen Komorbiditäten wie Stress, Angst und Depression, die die Mehrheit der Patienten mit chronischen Schmerzen ausmachen, wirksamer sein könnten. Die vorliegenden Erkenntnisse scheinen darauf hinzuweisen, dass die fortgesetzte Einnahme von Cannabinoiden bei dieser Art von Patienten Verhaltensweisen wie Katastrophisierung und sowohl tagsüber als auch nachts auftretendes Grübeln verbessern kann, wodurch Akzeptanz, Widerstandsfähigkeit und positive Gedanken über die eigene Gesundheit gefördert werden (siehe Abbildung).⁹

Diese Hirnareale, der ACC und die Amygdala, sind auch an der abnormen Verarbeitung aversiver Reize bei psychiatrischen Patienten beteiligt. In Beobachtungsstudien wurde festgestellt, dass die Kommunikation zwischen diesen beiden Regionen während angstbezogener emotionaler Prozesse bei Patienten mit diagnostizierten Angststörungen deutlich zunimmt, nicht jedoch bei gesunden Probanden. Darüber hinaus korrelierte diese erhöhte Hirnaktivität positiv mit den von den Patienten beschriebenen Angstsymptomen.¹⁰ Aus diesem Grund können Medikamente auf Cannabisbasis eine wirksame Ergänzung zu einem multimodalen pharmakologischen Behandlungsplan nicht nur für chronische Schmerzen, sondern auch für andere schwächende chronische Erkrankungen mit einer traumatischen Komponente wie Angststörungen, z. B. soziale Ängste oder generalisierte Ängste, oder posttraumatische Belastungsstörungen darstellen.

Ein Seufzer der Erleichterung

Aber was bedeutet all diese Modulation neuronaler Prozesse für den Patienten? In qualitativen Studien, in denen die Erfahrungen von Patienten, die Cannabis zu medizinischen Zwecken konsumieren, aufgezeichnet werden, gibt es zwei wiederkehrende Figuren, die den meisten Berichten gemeinsam sind: Die erste ist der "Seufzer der Erleichterung", eine Redewendung, die Patienten häufig verwenden, um die Wirkung zu beschreiben, die sie nach dem Inhalieren von Cannabis erleben. Ein Gefühl der körperlichen und geistigen Entspannung, das dem Patienten eine zweite Empfindung ermöglicht, nämlich die "Wiederherstellung des Selbst"¹¹ Die Patienten beschreiben, wie der Konsum von medizinischem Cannabis es ihnen ermöglicht, wieder mit sich selbst in Kontakt zu kommen, mit der Person, die sie vor ihrer Krankheit waren, und alltägliche Aktivitäten auszuüben, die ihnen Freude bereitet haben, wie die Pflege ihrer Pflanzen, ein Spaziergang mit der Familie oder ein Abendessen. Kurz gesagt, die Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, dieses empfindliche Gleichgewicht zwischen der Angst vor Krankheit und der Liebe zur eigenen Existenz.

1. Huggins, J. P., Smart, T. S., Langman, S., Taylor, L. & Young, T. An efficient randomised, placebo-controlled clinical trial with the irreversible fatty acid amide hydrolase-1 inhibitor PF-04457845, which modulates endocannabinoids but fails to induce effective analgesia in patients with pain due to osteoarthritis of the knee. Pain 153, 1837-1846 (2012).

2. Di Marzo, V. Inhibitors of endocannabinoid breakdown for pain: not so FA(AH)cile, after all. Pain 153, 1785-1786 (2012).

3. Craig, A. D. A rat is not a monkey is not a human: Comment on Mogil (Nature Rev. Neurosci. 10, 283-294 (2009)). Nat. Rev. Neurosci. 10, 466 (2009).

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