Synthetische Cannabinoide - Eine Annäherung aus Klinischer Perspektive

Die Stiftung CANNA hat zu dem hier behandelten Thema bereits einen Artikel von Professor Koldo Callado veröffentlicht, den ich zu lesen empfehle, um die Informationen zu vervollständigen, die ich Ihnen über synthetische Cannabinoide (SC) geben möchte und zu klären, was sie sind und welche Auswirkungen sie auf die Benutzer haben.

Wie wir bereits wissen, modulieren Cannabinoide das Endocannabinoid-System, und Tetrahydrocannabinol (THC) war das Molekül, das zur Entdeckung dieses wichtigen Systems zur Aufrechterhaltung der Homöostase in vielen Organismen führte. Wie der Name schon sagt, stammen Phytocannabinoide aus Pflanzen und sind Moleküle, die mit dem Endocannabinoid-System (ECS) interagieren und es modulieren. Dieses System kann mit verschiedenen Molekülen, von denen viele pflanzlichen Ursprungs sind, sowie durch einfache Maßnahmen wie Bewegung moduliert werden.

Um das Endocannabinoid-System (ECS) zu untersuchen, wurden in Universitätslaboren oder Forschungszentren auf legale Weise synthetische Moleküle synthetisiert, die für die Untersuchung verwendet werden konnten und eine wirksamere und stärkere Wirkung auf die Rezeptoren hatten als das aus der Pflanze gewonnene THC, das kein sehr starker, sondern ein partieller Agonist des CB1-Rezeptors ist. Ebenso war beabsichtigt, einige dieser synthetischen Moleküle als Arzneimittel zu verwenden, offensichtlich nachdem ihre Anwendung am Menschen geprüft worden war.

Dabei ist zu erwähnen, dass THC aus pflanzlichem Ursprung weitaus weniger stark ist als die meisten synthetischen Moleküle und bei richtiger Dosierung im Vergleich zu den meisten synthetischen Cannabinoiden sehr verträglich ist. Aus diesem Grund und wegen der geringen Dichte von CB1-Rezeptoren im Hirnstamm hat der Konsum von pflanzlichem THC bisher nicht zu tödlichen Ereignissen aufgrund einer akuten Intoxikation durch THC-Extrakt geführt. Noch gab es medizinische Aufzeichnungen, bei denen die direkte Todesursache eine Cannabisvergiftung war. Seit einigen Jahren gibt es jetzt tatsächlich Aufzeichnungen, was meiner Meinung nach unbedingt klargestellt werden muss, da ein Großteil der Bevölkerung und der medizinischen Fachkräfte Zugang zu Informationen hat, in denen der Cannabiskonsum mit tödlichen Ereignissen oder schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht wird, ohne dass angegeben wird, worum es sich dabei handelt.

Lassen Sie uns drei wichtige Begriffe klären, um die Situation zu verstehen: Es gibt Cannabinoide pflanzlichen Ursprungs, oder Phytocannabinoide, legale synthetische Cannabinoide pharmazeutischen Ursprungs und illegale synthetische Cannabinoide, die fälschlicherweise als Cannabinoide bezeichnet werden und deren Anwendung beim Menschen nicht geprüft ist. Darüber hinaus werden alle Informationen in einen Topf geworfen, ohne genau anzugeben, um welche Daten es sich handelt, so wird von Cannabis gesprochen, ohne in vielen Fällen anzugeben, worum es sich genau handelt, und das bekommt der Leser oder die medizinische Fachkraft vorgesetzt.

Wie bereits erwähnt, gibt es synthetische Cannabinoide zum legalen Gebrauch, die sich beim Menschen bewährt haben, sowie THC-Produkte der Pharmaindustrie wie Marinol, Cesamet oder Dronabinol. Die evidenzbasierte Medizin hat diese Moleküle untersucht und ihre Anwendung am Menschen zugelassen. Es sind Moleküle, die in ihrer Struktur dem THC der Pflanze sehr ähnlich sind. Sie wurden beim Menschen ohne Probleme verwendet, sieht man von möglichen Nebenwirkungen ab, die im Rahmen der Behandlung auftreten können, aber vorhersehbar und durch eine Anpassung der Dosis oder des Dosierungsschemas leicht zu beheben sind. Es sind Arzneimittel, die für die Anwendung am Menschen geprüft und untersucht wurden. Diese synthetischen Cannabinoide sind kein Problem, denn Dronabinol wird seit 1985 verwendet, ohne dass schwerwiegende Ereignisse beschrieben worden wären.

Andererseits gibt es synthetische Cannabinoide, die jetzt auf dem illegalen Markt zu finden sind. Man verwendet die Grundstruktur des pflanzlichen THC, fügt jedoch viele Veränderungen hinzu, darunter mehr Kohlenstoffatome und zyklische Ringe, wodurch sie in ihrer Wirkung bis zu 100-mal stärker sind als das THC pflanzlichen Ursprungs.

Ursprünglich wurden sie entwickelt, um hauptsächlich auf CB1-Rezeptoren zu wirken und die Unterschiede in Affinität und Wirkungsweise im Vergleich zum pflanzlichen THC zu untersuchen. Heute wissen wir, dass sie nicht nur auf CB1-Rezeptoren wirken, sondern neben der Bindung an CB1R und CB2R auch ihre Wirkung vermitteln können, indem sie eine Reihe von nicht-Cannabinoiden Rezeptoren ansprechen. Unter diesen sind die an das G-Protein gekoppelten Rezeptoren GPR55 und GPR18, die nuklearen Hormonrezeptoren PPAR und der Ionenkanal TRPV1 im Zentralnervensystem weit verbreitet und an der Modulation verschiedener intrazellulärer Signalwege beteiligt, was ohne kontrollierte Dosierung die Vorhersage der Wirkungen dieser viel stärkeren Moleküle auf diese Rezeptoren erheblich erschwert.

Das genaue Datum, an dem die synthetischen Cannabinoide auf dem illegalen Markt auftauchten, ist nicht genau bekannt, aber man kann von Ende der 1980er Jahre ausgehen. Die Studien zur Struktur-Wirkungs-Beziehung (SAR), die von Sterling Winthrop durchgeführt wurden, führten zur Identifizierung des vollständigen Agonisten der CB1/CB2-Rezeptoren, WIN 55,212-2. Erinnern wir uns daran, dass THC ein partieller oder schwacher Agonist dieser Rezeptoren ist, weshalb seine Wirkung schwächer als die der meisten synthetischen Cannabinoide (SC) ist. Basierend auf der Struktur der WIN-Verbindungen synthetisierten John W. Huffman und seine Kollegen an der Clemson University die erste Serie von Naphthoylindol-Cannabinoiden¹ in den 1990er Jahren.

Diese Experimente wurden mit dem Ziel durchgeführt, ein synthetisches Cannabinoid (SC) für den CB1-Rezeptor zu entwickeln und dessen Bindungseigenschaften mit denen von THC zu vergleichen. Es folgte die Synthese weiterer Verbindungen von Naphthoilindolen², Naphthoilpyrrolen³ und Phenylacetylenindol⁴. Daher ist es wahrscheinlich, dass zu Beginn der 2000er Jahre die Aminoalkylindole zusammen mit den Cyclohexylphenolen⁵ die am häufigsten synthetischen Cannabinoide (SC) waren und sich in K2/Spice-Produkten fanden. Diese Produkte sind wahrscheinlich die ersten synthetischen Cannabinoide (SC), die illegal vermarktet wurden, und es gibt keinerlei Kontrolle über diese Substanzen oder deren Vertrieb, der meist über das Internet oder sogar in kommerziellen Geschäften erfolgt. Einige dieser SC sind bis zu 100-mal stärker als pflanzliches THC, was bedeutet, dass ihr Gebrauch ohne vorherige Überprüfung der Dosierung sowie ohne Kenntnisse ihrer Pharmakokinetik und Pharmakodynamik für den Menschen potenziell tödlich sein kann.

Vor nicht allzu langer Zeit las ich einen Artikel mit dem Titel A Literature Review of Cannabis and Myocardial Infarction—What Clinicians May Not Be Aware Of („Eine Literaturübersicht über Cannabis und Myokardinfarkt: Was Ärzte möglicherweise nicht wissen") und ich war wirklich überrascht, als ich Daten über SC im Zusammenhang mit Cannabiskonsum sah, ohne dass klar unterschieden wurde, dass diese Moleküle nichts mit dem erwachsenen oder therapeutischen Gebrauch von Pflanzenextrakten zu tun haben, die nie zu einem tödlichen Ereignis geführt haben, daher gibt es keinen klinischen Fall, in dem eine akute Intoxikation durch pflanzliches THC die Todesursache war. Heute können wir jedoch Artikel lesen, in denen im Zusammenhang mit dem Konsum von SC über schwerwiegende, sogar tödliche Fälle berichtet wird, wobei diese Berichte aus meiner Sicht nicht objektiv sind und sehr negative Auswirkungen haben können, insbesondere auf medizinisches Fachpersonal, das sich jetzt mit dem therapeutischen Einsatz der Pflanze befasst und diese Artikel über die toxischen Auswirkungen von SC liest, die, ohne richtig zu spezifizieren, auf den Konsum von Cannabis zurückgeführt werden, wobei die toxischen Auswirkungen nur bei Verwendung von synthetischen Cannabinoiden auftreten.

Derzeit gehören die am weitesten verbreiteten SC-Familien auf dem Markt zu den PINACAS- und FUBINACAS-Gruppen (ADB oder AMB), obwohl es auch andere SC-Familien gibt. Die Synthese dieser Moleküle hört nicht auf, und sie entziehen sich zunehmend analytischen Kontrollen, selbst forensischen.

Es gibt tatsächlich nur sehr wenige Informationen über die Herstellung und den Handel mit ADB-FUBINACA und AMB-FUBINACA, was wahrscheinlich auf die begrenzte chemische Nachweisbarkeit dieser Art von Substanzen zurückzuführen ist. Andererseits deutet die Entdeckung dieser Substanzen in den von Behörden europäischer Länder beschlagnahmten Sendungen darauf hin, dass AMB-FUBINACA und ADB-FUBINACA von Chemieunternehmen mit Sitz in China stammen (wo diese Substanzen nicht gesetzlich geregelt sind), aber im Bestimmungsland verarbeitet und verpackt werden. Gewöhnlich liegen synthetische Cannabinoide (SC) in Form eines weißen oder manchmal gelblichen Pulvers vor, das in organischen Lösungsmitteln aufgelöst und anschließend auf Kräuterprodukte gesprüht wird, so dass der Konsument sie, ähnlich wie Cannabis in Zigaretten, nach dem Verbrennen durch Einatmen des Rauchs konsumieren kann.

Es ist wichtig zu betonen, dass dieser derzeit boomende illegale Markt für synthetisches Cannabis, sehr gefährlich ist, da der Konsument oder Käufer in den meisten Fällen nicht weiß, dass er diese Substanzen konsumiert, weil sie mittlerweile in nahezu jeder Darreichungsform verkauft werden. Kürzlich wurde auch AMB-FUBINACA in flüssiger Form entdeckt, was den Konsum über E-Zigaretten und Mikropulverisierer erleichtert, wahrscheinlich um die Formulierungen dieser Substanzen an die Bedürfnisse der Nutzer anzupassen. Während ADB-FUBINACA in Proben von Produkten nachgewiesen wurde, die als „Black Mamba", „VaperFi", „Freeze" und „Mojo" gekennzeichnet waren, wurde sein Analogon AMB-FUBINACA in Produkten nachgewiesen, die unter den Namen „AK-47 Carat Gold", „Train Wreck2" und „Scooby Snax Limited Edition Blueberry Potpourri" vertrieben werden und aus Kräutermischungen bestehen, die in Verdampfern, elektronischen Zigaretten, Inhalatoren oder durch orale Einnahme unmittelbar konsumiert werden können. Berücksichtigen wir, dass wir durch eine Änderung der Verabreichungsform mit derselben Dosis eine schnellere oder stärkere Wirkung erzielen können. Die Inhalation führt bei gleicher Dosis zu einer schnelleren, aber weniger starken Wirkung als die orale Einnahme.

Δ9-THC wird seit Jahrtausenden von Menschen konsumiert und weist eine geringe akute Toxizität auf, wobei es jedoch neuere Hinweise auf eine erhöhte Toxizität durch die Exposition gegenüber bestimmten synthetischen Cannabinoiden (SC) gibt. So wurden beispielsweise zwei Fallberichte über bestätigte Vergiftungen mit einem neuen synthetischen Cannabinoid, Hexahydrocannabioctyl (HHC-C8), veröffentlicht. Im ersten Fall wurde ein junger Mann bewusstlos aufgefunden und ins Krankenhaus eingeliefert. Sein klinisches Bild war vor allem neurologischer Natur, mit wiederholten Krampfanfällen und Koma. Der Patient lag zwei Tage lang im Koma und erholte sich in den folgenden zwei Wochen langsam. Im zweiten Fall wurde eine Frau nach 14 Stunden Schlaf in einem Zustand minimaler Reaktionsfähigkeit ins Krankenhaus eingeliefert. Die Patientin litt drei Tage lang unter starker Schläfrigkeit und Sedierung, danach erholte sie sich allmählich.

In den 15 Jahren, in denen ich mit Cannabis-Extrakten arbeite, bin ich nie auf schwerwiegende Ereignisse gestoßen, wie sie in vielen Studien über SC beschrieben werden. Auch andere medizinische Fachkräfte, mit denen ich seit Jahren in Kontakt stehe und die mit pflanzlichen Produkten arbeiten, haben mir noch nie von schwerwiegenden Komplikationen durch den Konsum von Pflanzenextrakten berichtet.

Letztendlich soll dieser Text dazu dienen, vor der Verwendung dieser nicht kontrollierten Substanzen zu warnen, über die nur wenig Informationen vorliegen. Es werden ständig neue synthetische Cannabinoide entwickelt, ohne dass es Daten zu ihrer Anwendung beim Menschen gibt, und die bisher veröffentlichten Daten deuten darauf hin, dass sich an dieser Situation so schnell nichts ändern wird. Wir müssen uns sehr klar darüber sein, dass es bei der Verwendung von Pflanzenextrakten noch nie zu den beschriebenen Ereignissen gekommen ist, und wir müssen genau unterscheiden, was uns die veröffentlichten Artikel oder Studien sagen, und ob es sich dabei um synthetische Cannabinoide oder Phytocannabinoide handelt, damit die Informationen objektiv und die Schlussfolgerungen eindeutig bleiben. Es werden falsche Daten extrapoliert, die nichts mit der therapeutischen Verwendung der Cannabispflanze zu tun haben.

Bibliografie:

1. JWH-007, JWH-018, JWH-201, etc.

2. AM-1220, AM-2201

3. JWH-30, JWH-145

4. JWH-203, JWH-250

5. CP-47, 947, CP-55, 940

Prolonged sedation and unconsciousness after intoxication with the novel semisynthetic cannabinoid hexahydrocannabioctyl (HHC-C8): Two case descriptions

Author links open overlay panel Ragnar Thomsen ^a, Tobias Melton Axelsen ^b, Nicoline Løkken ^b, Lisa Maria Gemmerli Krogh ^c, Nanna Reiter ^{d e}, Brian Schou Rasmussen ^a, Emilie Lund Laursen ^b Toxicology Reports Volume 14, June 2025, 101912

WHO critical review report: FUB-AMB (MMB-FUBINACA, AMB-FUBINACA) [(accessed September 22, 2020)]; Ser. Technical Representative of the World Health Organization. 2018 Toxicological reports Volume 14 ,June 2025, 191012

Trecki J., Gerona RR, Schwartz MD Synthetic cannabinoid-related illnesses and deaths. N. English. J. Med. 2015; 373: 103–107. doi: 10.1056/NEJMp1505328.

Alipour A., ​​Patel PB, Shabbir Z., Gabrielson S. Review of the many faces of synthetic cannabinoid toxicities. Mento. Clinical Health. 2019; 9: 93–99. doi: 10.9740/mhc.2019.03.093.

Adams AJ, Banister SD, Irizarry L., Trecki J., Schwartz M., Gerona R. Zombie outbreak caused by the synthetic cannabinoid AMB-FUBINACA in New York. N. English. J. Med. 2017; 376: 235–242. doi: 10.1056/NEJMoa161030

Adamowicz PME, Maslanka M. Fatal intoxication with the new synthetic cannabinoids AMB-FUBINACA and EMB-FUBINACA. Clinical. Toxic. 2019; 57: 1103–1108. doi: 10.1080/15563650.2019.1580371

Lam RTM, Leung S., Chong Y., Tsui M., Mak T. Supraventricular tachycardia and acute confusion following ingestion of e-cigarette liquid containing AB-FUBINACA and ADB-FUBINACA: a case report with quantitative analysis of serum drug concentrations. Clin. Toxicol. 2017; 55:662–667. doi: 10.1080/15563650.2017.1307385

Wood DM, Hill SL, Thomas SHL, Dargan PI. Using poison center data to assess acute harms associated with new psychoactive substances. Drug Test Anal. 2014; 6:850–60.

PMCID: PMC7801213 PMID: 33458628 A review of the literature on cannabis and myocardial infarction: what doctors may not be aware of Kimesh Chetty , MBBS, BSc, ^a, ∗ Andrea Lavoie , BSc, MD, FRCPC, ^by Payam Deghani , MD ^b

Di Marzo V, De Petrocellis L. Endocannabinoids as regulators of transient receptor potential (TRP) channels: yet another opportunity to develop new endocannabinoid-based therapeutic drugs. Curr Med Chem. 2010; 17:1430–49.

Iannotti FA, Vitale RM. The endocannabinoid system and PPARs: focus on their signaling communication, action and transcriptional regulation. Cells. 2021; 10:586.

The threat of synthetic cannabinoids: a review of health risks and toxicity Ayman Alzu'bi ,Fátima Almahasneh ,Ramada Khasawneh ,Ejlal Abu-El-Rub ,Worood Bani Panadero and Raed M. Al-Zoubi European Journal of Medical Research volume 29 , Article number: 49 (2024).