Efectos Secundarios y Toxicidad de los Cannabinoides

La planta del cannabis tiene compuestos activos llamados cannabinoides, los cuales han recibido una atención significativa por sus posibles beneficios terapéuticos, así como también por su uso recreativo.

Con la creciente legalización del cannabis para fines médicos y recreativos en diferentes países a nivel mundial, es de suma importancia comprender la toxicidad y los efectos secundarios de los cannabinoides.

Exploraremos los diversos aspectos toxicológicos y efectos secundarios asociados con los cannabinoides, principalmente el Delta 9-tetrahidrocannabinol (THC) y el Cannabidiol (CBD), los dos compuestos más estudiados de la planta del cannabis.

Acorde con publicación del Annals of Internal Medicine American College of Physicians en 2020, se reporta que las últimas 2 décadas se han presentado más visitas al servicio de urgencias por efectos secundarios causados por el uso de cannabis debido a que en los últimos 20 años las concentraciones de THC en la planta han aumentado desde el 4% al 20%.

Los efectos del cannabis son causados en su mayoría debido a la actividad de los cannabinoides en los diferentes receptores cannabinoides endógenos como el CB1 y CB2, que se encuentran en el sistema nervioso central y la periferia.

El THC y el CBD son metabolizados por una variedad de enzimas del citocromo P450.

• El THC y el CBD pueden aumentar o disminuir los niveles de fármaco.
• Las sustancias pueden alterar la biodisponibilidad del THC y el CBD.
• Muchas interacciones fármaco-fármaco son teóricas.
• Los prescriptores deben seguir siendo conscientes del potencial de interacciones.

La intoxicación aguda por cannabis y productos derivados del cannabis, utilizados a través de vías de administración como vaporizadores y comestibles, es causada en gran medida por el THC, cannabinoide con propiedades psicotrópicas, que puede producir relajación, ansiolisis, euforia, alteración de la percepción, alteración de la conciencia de los estímulos externos y aumento del apetito, entre otros.

Estos síntomas suelen intensificarse tras 1 a 2 horas de uso dependiendo de la vía de administración utilizada, coincidiendo con los niveles plasmáticos máximos de THC.

THC. Efectos secundarios indeseables:

1. Los efectos secundarios más comunes reportados fueron mareos y fatiga, estos comúnmente tolerados por los pacientes. Otros efectos reportados fueron deterioro de la coordinación y las habilidades motoras, incluida la conducción de vehículos.
2. Efectos cognitivos: Afectación de la memoria a corto plazo, la atención y la función ejecutiva, pérdida de memoria (anterógrada) y dificultades de aprendizaje. Estos efectos generalmente dependen de la dosis y son más pronunciados en usuarios inexpertos.
3. Ansiedad y psicosis, incluidas alucinaciones y paranoia. Dosis altas de THC pueden llevar a ansiedad aguda, paranoia y, en algunos casos, ataques de pánico. Estos son efectos menos frecuentes, la mayoría de las veces dependiente de la dosis.
4. Los consumidores frecuentes tienden a desarrollar tolerancia a muchos de estos síntomas, especialmente en el caso de los trastornos cognitivos.
5. Efectos cardiovasculares: El THC puede causar taquicardia (aumento de la frecuencia cardíaca), empeorar arritmias, causar hipotensión y, en individuos susceptibles, puede precipitar síndromes coronarios agudos.

Síndrome de hiperémesis por uso de cannabinoides :

Es uno de los efectos adversos que se ha vuelto más reconocido en los últimos años, debido al aumento de las tasas de uso intensivo de cannabis con alta concentración de THC.

Los pacientes pueden informar como síntomas principales nauseas y vómitos incoercible, además suele aparecer dolor abdominal, que puede durar varios días.

Dichos síntomas, refieren los pacientes que pueden mejorar de manera temporal con el uso repetido de duchas calientes.

El tratamiento a corto plazo a menudo se basa en suspender el uso de cannabis y si persisten los síntomas se podría utilizar tratamiento farmacológico tal como uso de sedantes hipnóticos (por ejemplo Lorazepam), y de ser necesario, se podrían utilizar antipsicóticos con un antiemético (por ejemplo prometazina u ondansetrón) para las náuseas irruptivas, entre otros tratamientos descritos.

Toxicidad Aguda del THC

La toxicidad aguda del THC es relativamente baja en comparación con muchas otras sustancias psicoactivas. El riesgo de una sobredosis mortal por uso de cannabis es extremadamente pequeño en comparación con los riesgos de sobredosis de opioides y otras drogas estimulantes.

Utilizando valores de LD50 en roedores para administración oral, se ha extrapolado que la dosis letal equivalente de THC en humanos es >15 000 mg.

Efectos Secundarios a Largo Plazo (Uso Crónico):

El uso crónico de THC, particularmente en dosis altas, puede llevar a efectos secundarios más persistentes y riesgos potenciales para la salud:

• Déficits cognitivos: El uso prolongado y a altas dosis de THC puede llevar a déficits cognitivos persistentes, particularmente en adolescentes y adultos jóvenes, afectando el aprendizaje, la memoria y las funciones ejecutivas.
• Trastornos de salud mental: El uso crónico de THC se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar condiciones psiquiátricas, incluyendo depresión, trastornos de ansiedad y esquizofrenia, especialmente en individuos con predisposición a estas condiciones.
• Desarrollo de Uso Problemático: El uso regular de cannabis, principalmente altas concentraciones de THC, puede producir dependencia y adicción, caracterizados por cravings, síntomas de abstinencia y uso continuado a pesar de consecuencias negativas. Se estima que la prevalencia del desarrollo de uso problemático entre los usuarios de cannabis es de alrededor del 9-10%.
• Problemas respiratorios: Fumar cannabis, similar al tabaco, puede causar bronquitis crónica y otros problemas respiratorios debido a la inhalación de material vegetal quemado y toxinas asociadas.

Según un artículo publicado en American Scientist 2006 acerca de la Toxicidad de Drogas recreacionales, entre las sustancias menos fisiológicamente tóxicas están la psilocibina y el cannabis, los cuales requieren de 100 a 1.000 veces la dosis efectiva para causar la muerte.

CBD. Efectos secundarios indeseables:

El CBD, por otro lado, tiene una menor afinidad por los receptores CB1 y CB2, pero influye en el Sistema endocannabinoide de diversas maneras, uniéndose a diferentes receptores y canales iónicos, además afectando mecanismos como la degradación de la anandamida a través de la inhibición la enzima FAAH (hidrolasa de amida de ácido graso), que descompone la anandamida, un cannabinoide endógeno.

El CBD generalmente es bien tolerado y tiene buen perfil de seguridad.

Los efectos secundarios agudos suelen ser leves e incluyen:

• Somnolencia y sedación: Dosis más altas de CBD pueden causar somnolencia, lo cual puede ser beneficioso para tratar condiciones como el insomnio, pero problemático en actividades que requieren plena alerta.
• Problemas gastrointestinales: Algunos usuarios reportan náuseas, diarrea y cambios en el apetito y el peso.
• Interacciones farmacológicas: El CBD puede interactuar con varios medicamentos al inhibir el sistema de enzimas del citocromo P450, alterando potencialmente el metabolismo de fármacos como la warfarina y ciertos anticonvulsivos , entre muchas otras interacciones, ya que esta es una molécula que actúa a nivel de múltiples receptores a lo largo del cuerpo humano.

Los valores de CBD LD50 después de dosis únicas de CBD por vía intravenosa fueron de 50 mg/kg en ratones. No hubo muertes en ratas y monos que recibieron dosis orales diarias de 25 a 300 mg/kg de CBD durante 90 días.

En estudios en humanos, el CBD administrado una vez en dosis orales de 15 a 160 mg, inhalado en una dosis de 0,15 mg/kg o inyectado por vía intravenosa en dosis de 5 a 30 mg no produjo efectos adversos.

En un estudio realizado por Devinsky et al., la dosis media de CBD a las 12 semanas fue de 22,9 mg/kg en pacientes con epilepsia resistente al tratamiento y 48 pacientes recibieron hasta 50 mg/kg/día. El CBD aumentó durante un período de 12 semanas. Se informaron eventos adversos en el 79% de los pacientes, pero la mayoría de ellos fueron leves o moderados y transitorios.

En este estudio se registraron eventos adversos graves posiblemente relacionados con el uso de CBD en 20 pacientes (12%) e incluyeron estado epiléptico, diarrea, neumonía y pérdida de peso.

El uso a largo plazo de CBD todavía está bajo una extensa investigación, pero los datos actuales sugieren que es relativamente seguro.

Dosis altas de CBD han mostrado causar elevaciones en las enzimas hepáticas en algunas personas, por lo cual se deben hacer mediciones periódicas de enzimas hepáticas para prevenir la aparición de toxicidad hepática.

Este efecto parece ser dependiente de la dosis y puede ser exacerbado por interacciones con otros fármacos hepatotóxicos.

Poblaciones Especiales y Vulnerabilidades

Algunas poblaciones pueden ser más vulnerables a los efectos secundarios de los cannabinoides:

• Adolescentes: El cerebro en desarrollo es susceptible a los efectos del THC. El uso de cannabis en adolescentes se ha vinculado a un desarrollo cerebral alterado y un mayor riesgo de desarrollar trastornos de salud mental.
• Mujeres embarazadas y lactantes: El THC puede cruzar la placenta y estar presente en la leche materna, afectando potencialmente el desarrollo fetal y neonatal. Los riesgos potenciales incluyen bajo peso al nacer, retrasos en el desarrollo.
• Individuos con condiciones de salud mental preexistentes: Aquellos con antecedentes de trastornos de salud mental tienen un mayor riesgo de empeoramiento de los síntomas con el uso de THC. El CBD, sin embargo, puede tener efectos terapéuticos potenciales para algunas condiciones psiquiátricas, pero se necesita más investigación.

Conclusión

Los cannabinoides, notablemente el THC y el CBD, tienen una gama de efectos terapéuticos beneficiosos importantes, pero debe tenerse en cuenta que pueden ser responsables de la aparición de efectos adversos.

Mientras que el THC tiene un mayor potencial de toxicidad aguda y crónica, pudiendo llevar su uso no controlado a deterioro cognitivo, problemas de salud mental y dependencia, el CBD es generalmente más seguro, pero no está exento de efectos secundarios potenciales, como somnolencia, problemas gastrointestinales e interacciones farmacológicas.

La gran mayoría de los efectos adversos severos atribuidos al THC se han encontrado en personas que utilizan cannabis en el contexto de uso adulto, es decir, relacionado con altas dosis de THC y sin monitorización médica. Los efectos adversos son más fáciles de prevenir y controlar cuando el uso de cannabinoides se hace en el contexto de uso medicinal, por tanto, bajo prescripción médica, titulación apropiada de dosis, selección personalizada de quimiotipos específicos para las patologías de los pacientes y seguimiento médico.

La seguridad a largo plazo de ambos cannabinoides, especialmente en poblaciones especiales como adolescentes y mujeres embarazadas, requiere una consideración cuidadosa y más investigación.

A medida que el uso de cannabis se vuelve más común, tanto para fines recreativos como medicinales, una comprensión completa de la toxicidad y los efectos secundarios de los cannabinoides es esencial para la toma de decisiones informada por parte de los consumidores y los proveedores de atención médica.

La investigación y educación continuas serán vitales para maximizar los beneficios terapéuticos de los cannabinoides mientras se minimizan sus posibles riesgos.

Referencias:

1.Annals of Internal Medicine, American College of Physicians Arthur Robin Williams, MD, MBE Kevin P. Hill, MD, MHS, 2020.

2. Grotenhermen, F. (2003). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clinical Pharmacokinetics, 42(4), 327-360.

3.Health Canada. "Information for Health Care Professionals: Cannabis (Marihuana, Marijuana) and the Cannabinoids." Education and awareness;guidance. aem, October 12, 2018

4. Gable, R. S. (2004). Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances. Addiction, 99(6), 686-696.

5. Hartman, R. L., & Huestis, M. A. (2013). Cannabis effects on driving skills. Clinical Chemistry, 59(3), 478-492.

6.Thompson GR, Rosenkrantz H, Schaeppi UH, Braude MC. Comparison of acute oral toxicity of cannabinoids in rats, dogs and monkeys. Toxicol Appl Pharmacol. 1973;25(3):363-372. doi:10.1016/0041-008x(73)90310-4.

7. Crean, R. D., Crane, N. A., & Mason, B. J. (2011). An evidence-based review of acute and long-term effects of cannabis use on executive cognitive functions. Journal of Addiction Medicine, 5(1), 1-8.

8. Freeman, D., Dunn, G., Murray, R. M., Evans, N., Lister, R., Antley, A., ... & Morrison, P. D. (2015). How cannabis causes paranoia: using the intravenous administration of Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) to identify fundamental cognitive mechanisms leading to paranoia. Schizophrenia Bulletin, 41(2), 391-399.

9. Jouanjus, E., Leymarie, F., Tubery, M., & Lapeyre-Mestre, M. (2011). Cannabis-related hospitalizations: unexpected serious events identified through hospital databases. British Journal of Clinical Pharmacology, 71(5), 758-765.

10. https://www.researchgate.net/publication/250968822_The_Toxicity_of_Recreational_Drugs

11. Bergamaschi, M. M., Queiroz, R. H., Chagas, M. H., De Oliveira, D. C., De Martinis, B. S., Kapczinski, F., ... & Crippa, J. A. (2011). Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-naïve social phobia patients. Neuropsychopharmacology, 36(6), 1219-1226.

12. Devinsky, O., Cross, J. H., Wright, S., Trial, G. W. E. T. C. S. G. C. S. G. E. P.I. L. E. P. S. Y., & Patel, A. D. (2017). Cannabidiol in Dravet syndrome study group. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. The Lancet Neurology, 16(6), 431-440.

13. Stout, S. M., & Cimino, N. M. (2014). Exogenous cannabinoids as substrates, inhibitors, and inducers of human drug metabolizing enzymes: a systematic review. Drug Metabolism Reviews, 46(1), 86-95.

14. Meier, M. H., Caspi, A., Ambler, A., Harrington, H., Houts, R., Keefe, R. S., ... & Moffitt, T. E. (2012). Persistent cannabis users show neuropsychological decline from childhood to midlife—proceedings of the National Academy of Sciences, 109(40), E2657-E2664.

15. Lev-Ran, S., Roerecke, M., Le Foll, B., George, T. P., McKenzie, K., & Rehm, J. (2014). The association between cannabis use and depression: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. Psychological Medicine, 44(4), 797-810.

16. Volkow, N. D., Baler, R. D., Compton, W. M., & Weiss, S. R. B. (2014). Adverse health effects of marijuana use. New England Journal of Medicine, 370(23), 2219-2227.

17. Huestis, M. A., Henningfield, J. E., & Cone, E. J. (1992). Blood cannabinoids. II: Models for the prediction of the time of marijuana exposure from plasma concentrations of Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) and its metabolites. Journal of Analytical Toxicology, 16(5), 283-290.

18. Grotenhermen, F. (2004). Pharmacology of cannabinoids. Neuroendocrinology Letters, 25(1-2),

19. Bonn-Miller, M. O., Loflin, M. J., Thomas, B. F., Marcu, J. P., Hyke, T., & Vandrey, R. (2017). Labeling accuracy of cannabidiol extracts sold online. JAMA, 318(17), 1708-1709.

20. https://www.medicines.org.uk/emc/product/602/smpc#about-medicine