Por Cristina Sánchez
Cristina Sánchez es Profesora Titular de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense de Madrid. Su investigación se centra en el estudio del sistema endocannabinoide en el contexto oncológico, y tiene como objetivo último comprender en términos moleculares y explotar clínicamente la acción antitumoral de los cannabinoides en cáncer de mama. Cristina ha sido Secretaria Científica de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides, de cuya Junta Directiva sigue siendo miembro, y es una de las fundadoras y actual Secretaria del recientemente constituido Observatorio Español de Cannabis Medicinal.
Cada vez son más las personas que se acercan al cannabis buscando una opción terapéutica complementaria o alternativa para tratar sus dolencias. Una de sus preguntas más frecuentes es si pueden utilizarlo mientras están sometidos a tratamientos convencionales.
En el caso de los pacientes oncológicos, la pregunta concreta es si pueden utilizar el cannabis durante sus periodos de quimio, inmuno, hormono o radioterapia. Por desgracia, no se han realizado hasta la fecha suficientes estudios clínicos que nos permitan contestar con rotundidad. Ante esta situación, los pacientes se enfrentan a la decisión de esperar a que los resultados de esos ensayos clínicos de calidad lleguen (aun cuando ni siquiera saben si alguien está dispuesto a hacerlos o cuándo se llevarán a cabo) o considerar los riesgos y beneficios (conocidos y potenciales) y actuar en consecuencia. En este artículo se intentará resumir cuál es la información de la que disponemos hoy en día, para que pacientes y médicos puedan tomar la decisión más adecuada en cada caso.
Uso médico del cannabis en pacientes con cáncer
Los pacientes oncológicos se acercan al cannabis buscando dos tipos de objetivos, no necesariamente excluyentes: paliar los efectos secundarios de las terapias a las que están sometidos o conseguir respuestas antitumorales. Con respecto al primero, está clínicamente demostrado que el THC previene las náuseas, los vómitos y la pérdida de apetito producidos por las quimioterapias1. Estos efectos adversos son en muchos casos tan severos que hacen que los pacientes abandonen los tratamientos. Por otro lado, entre las propiedades bien establecidas del cannabis se incluyen otras que son también muy interesantes para los pacientes con cáncer: analgésicas, ansiolíticas y facilitadoras del sueño1. Más recientemente, las personas que sufren esta enfermedad se acercan al cannabis buscando efectos antitumorales. Si bien es cierto que determinados cannabinoides producen respuestas de este tipo en distintos modelos animales de cáncer2, aún no se dispone de resultados provenientes de ensayos clínicos controlados que corroboren estas observaciones en humanos. A pesar de ello, y debido a su elevado perfil de seguridad, miles de pacientes oncológicos en todo el mundo están consumiendo cannabis con la intención de intentar frenar la progresión de su enfermedad e incluso eliminarla. En cualquiera de los dos casos (búsqueda de efectos paliativos o búsqueda de efectos antitumorales), una de las primeras preguntas que se hacen estos pacientes es si es seguro combinar sus terapias convencionales (quimio, inmuno, hormono o radioterapia) con cannabis.
Lo que sugiere la investigación preclínica
Durante los últimos años se han llevado a cabo experimentos en cultivos de células tumorales y en modelos animales de cáncer que sugieren que la combinación de cannabinoides y terapias antitumorales estándar podría funcionar mejor que cualquiera de las dos aproximaciones por separado. Un elevado porcentaje de pacientes oncológicos recibe quimioterapia. Este tratamiento tiene como diana las células del organismo que están en proliferación y busca bloquear su división y producir su muerte. Esto se puede conseguir mediante varias estrategias generales, siendo las más comunes interferir el proceso de duplicación del material genético de las células y bloquear la reorganización del citoesqueleto (andamiaje interno de las células que les da forma, permite su movimiento y rige la separación física de dos células hijas en los procesos de división celular). Las herramientas para bloquear la duplicación del ADN de las células tumorales son muy variadas, e incluyen compuestos que incorporan grupos alquilo (como la temozolomida), puentes entre las cadenas de ADN (como el cisplatino), análogos de sus componentes estructurales (como el 5-fluorouracilo; 5-FU) o inhibidores de la maquinaria que mantiene la topología del ADN durante el proceso de división celular (como el irinotecán). Estudios preclínicos muestran que los cannabinoides no sólo no obstaculizan la acción antitumoral de representantes de muchas de estas familias sino que la potencian. Por ejemplo, el 5-FU redujo la viabilidad de células de cáncer colorrectal en cultivo mucho más eficazmente cuando se combinó con el agonista cannabinoide HU-2103. En la misma línea, el grupo de Guillermo Velasco (Universidad Complutense) ha descrito que la combinación de temozolomida y Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) en un modelo animal de glioblastoma produce una mayor inhibición del crecimiento tumoral que cualquiera de los dos tratamientos por separado4. Con respecto a los fármacos que tienen como diana el citoesqueleto de las células en división, el paclitaxel ha demostrado tener efectos sinérgicos al combinarse con el endocannabinoide anandamida: en un modelo celular de cáncer gástrico, la combinación de ambos compuestos produjo más muerte celular por apoptosis que cualquiera de los dos compuestos por separado5.
Además de quimioterapia, muchos pacientes oncológicos reciben tratamiento de radioterapia, que consiste en exponer las células tumorales a radiación de alta energía para provocar alteraciones en ellas que frenen su división e induzcan su muerte. Como en el caso de la quimioterapia, existe evidencia preclínica que sugiere que los cannabinoides podrían sensibilizar a los tumores a este tipo de tratamiento. Así, Scott y colaboradores demostraron que la combinación de dosis submáximas (es decir, que ejercían efectos antitumorales muy discretos por sí mismas) tanto de THC + cannabidiol (CBD) como de radiación, producía una reducción drástica del crecimiento de glioblastomas generados en ratones6.
Lo que dice la investigación en humanos
Hasta la fecha, se ha realizado un único ensayo clínico con el objetivo específico de analizar el efecto combinado de cannabinoides y un medicamento antitumoral. En este ensayo, llevado a cabo en hospitales de Reino Unido y Alemania, en pacientes que presentaban glioblastoma recurrente, se ha analizado la seguridad y eficacia de la combinación de temozolomida y Sativex, medicamento cannabinoide que contiene aproximadamente la misma cantidad de THC y CBD:
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01812616?term=sativex+temozolomide&rank=2).
Aunque los resultados de este ensayo aún no se han publicado, la nota de prensa hecha pública por la empresa promotora (GW Pharmaceuticals) parece indicar que no se han dado interacciones medicamentosas negativas:
Aunque este es el único ensayo clínico diseñado específicamente para analizar la seguridad de tratamientos combinados, es importante destacar que se han llevado a cabo multitud de ensayos con medicamentos cannabinoides en población oncológica que seguía sus tratamientos antitumorales convencionales. Por ejemplo, y sólo con Sativex, se han realizado ya siete ensayos clínicos en pacientes con cáncer para analizar su efecto sobre el dolor oncológico. En ninguno se han reportado interacciones negativas entre los medicamentos. Tampoco se han detectado efectos negativos asociados a la combinación de fármacos en otros ensayos realizados para analizar el efecto analgésico de medicamentos cannabinoides en casos de dolor neuropático provocado por la propia quimioterapia. Por último, y no menos importante, hay que recordar que uno de los poquísimos usos médicos autorizados de medicinas cannabinoides es el tratamiento de las náuseas y vómitos producidos por quimioterapias, lo que indica que, en principio, la combinación de ambas estrategias terapéuticas no debería implicar ningún problema.
Precauciones
Si bien es cierto que la evidencia tanto preclínica como clínica acumulada hasta la fecha sugiere que el cannabis podría utilizarse conjuntamente con quimio o radioterapia de manera segura, hay ciertas cuestiones que deben estudiarse con más detalle. Una de ellas es la posible interferencia de los cannabinoides —especialmente del CBD— con el sistema de detoxificación citocromo p450 (CYP). Este sistema se encarga de metabolizar multitud de compuestos (entre ellos gran parte de los medicamentos que consumimos de manera habitual), oxidándolos y transformándolos así en metabolitos no tóxicos para el organismo. Se ha descrito que tanto el THC como, sobre todo, el CBD son capaces de inhibir determinadas isoformas de CYP7, lo que podría aumentar la vida media de los tratamientos procesados por estas enzimas, al no metabolizarse los medicamentos. Otros compuestos utilizados por estos pacientes, como por ejemplo el tamoxifen, se administran en forma de pro-drogas, que sólo se activan al ser procesadas por el CYP. La combinación por tanto de estas pro-drogas con cannabinoides podría, en principio, disminuir la biodisponibilidad de las correspondientes formas activas. Finalmente, muchos de los medicamentos que utilizan los pacientes oncológicos (tanto antitumorales como antidepresivos, protectores gástricos, analgésicos, etc.) inhiben al sistema CYP, que es también el encargado de detoxificar tanto el THC como el CBD, por lo que la utilización simultánea de cannabis y esos medicamentos aumentaría la vida media de los cannabinoides. Todas estas potenciales interacciones no parecen ser sin embargo suficientemente importantes como para desaconsejar la utilización conjunta de cannabis y otras terapias. En primer lugar, la inhibición de CYP in vitro por THC y CBD se produce a concentraciones muy altas, superiores a las máximas observadas en los ensayos clínicos. En segundo lugar, la todavía escasa experiencia clínica en este sentido sugiere que estas interacciones pueden gestionarse fácilmente haciendo pequeñas modificaciones de dosis. Por ejemplo, se ha descrito una interacción potencialmente negativa entre CBD y clobazam (Onfi), una benzodiacepina que se utiliza como coadyuvante en epilepsias que no responden a tratamientos convencionales. La utilización conjunta de ambos fármacos se asoció a niveles mayores de clobazam en plasma y a un aumento de sus efectos secundarios (siguiendo un patrón típico de exceso de dosis). Estos se redujeron fácilmente disminuyendo la dosis de este compuesto8. Es importante por tanto que los pacientes que consumen cannabis con fines medicinales informen a sus médicos para que tengan en cuenta estas posibles interacciones y reajusten las dosis de los tratamientos que reciben si es necesario.
Otra cuestión que debería analizarse con más detalle es la posible interferencia entre tratamientos cannabinoides que incluyan CBD y suplementos antioxidantes. Este cannabinoide produce respuestas antitumorales en distintos modelos celulares y animales de cáncer. Aunque los mecanismos moleculares a través de los cuales se produce este efecto son muy variados, uno de los que más peso parece tener es la generación de especies reactivas de oxígeno2, precisamente el tipo de compuestos sobre los que ejercen sus efectos los antioxidantes. Cabe plantearse por tanto si los suplementos antioxidantes podrían interferir con la potencial acción antitumoral del CBD. De hecho, el uso de antioxidantes durante las terapias antitumorales es una cuestión todavía controvertida en oncología. Por un lado, los efectos tóxicos sobre las células no tumorales que produce el estrés oxidativo (generado por los propios tumores o por las terapias) podrían ser contrarrestados con suplementos antioxidantes. Sin embargo, estos suplementos podrían bloquear los efectos nocivos del estrés oxidativo sobre las células tumorales. De momento parece existir consenso en que no existe todavía evidencia científica suficiente para apoyar el uso de antioxidantes en pacientes con cáncer durante sus tratamientos antitumorales9.
Finalmente, otra cuestión que requiere estudios adicionales es la utilización de cannabis durante tratamientos con inmunoterapia. Este tipo de estrategia terapéutica está en auge en el área de la oncología y tiene como objetivo último estimular la respuesta inmune del paciente para que destruya las células tumorales. Está ampliamente demostrado que distintos elementos del sistema inmune (linfocitos B y T, macrófagos, monocitos, etc.) poseen un sistema endocannabinoide funcional, que ejerce efectos inmunomoduladores10. Hay estudios tanto preclínicos como clínicos que indican que los cannabinoides ejercen efectos inmunosupresores10, lo cual podría suponer un problema potencial a la hora de combinar tratamientos cannábicos con inmunoterapias. Sin embargo, no existe evidencia ninguna de que el uso (incluso crónico) de cannabis esté asociado con la aparición o agravamiento de enfermedades infecciosas o procesos tumorales, ni siquiera en individuos inmunocomprometidos, como por ejemplo pacientes con VIH10. En cualquier caso, es urgente realizar más investigación tanto preclínica como clínica para solventar todas estas dudas y poder ofrecer información rigurosa tanto a los pacientes como a los profesionales de la salud que les acompañan en sus tratamientos.
Referencias:
1. Abrams DI, Guzman M. Cannabis in cancer care. Clin Pharmacol Ther. 2015;97(6):575-86.
2. Velasco G, Sánchez C, Guzmán M. Potencial antitumoral de los cannabinoides. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017 p. 129-38.
3. Gustafsson SB, Lindgren T, Jonsson M, Jacobsson SO. Cannabinoid receptor-independent cytotoxic effects of cannabinoids in human colorectal carcinoma cells: synergism with 5-fluorouracil. Cancer Chemother Pharmacol. 2009;63(4):691-701.
4. Torres S, Lorente M, Rodriguez-Fornes F, Hernandez-Tiedra S, Salazar M, Garcia-Taboada E, et al. A combined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma. Mol Cancer Ther. 2011;10(1):90-103.
5. Miyato H, Kitayama J, Yamashita H, Souma D, Asakage M, Yamada J, et al. Pharmacological synergism between cannabinoids and paclitaxel in gastric cancer cell lines. J Surg Res. 2009;155(1):40-7.
6. Scott KA, Dalgleish AG, Liu WM. The combination of cannabidiol and Delta9-tetrahydrocannabinol enhances the anticancer effects of radiation in an orthotopic murine glioma model. Mol Cancer Ther. 2014;13(12):2955-67.
7. García de Palau M, Bouso JC. Desarrollo de programas de cannabis medicinal. Riesgos asociados a los tratamientos con cannabis. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017. p. 219-34.
8. Geffrey AL, Pollack SF, Bruno PL, Thiele EA. Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia. 2015;56(8):1246-51.
9. Yasueda A, Urushima H, Ito T. Efficacy and Interaction of Antioxidant Supplements as Adjuvant Therapy in Cancer Treatment: A Systematic Review. Integr Cancer Ther. 2016;15(1):17-39.
10. Muñoz E. Cannabinoides y sistema inmune. En: Efectos terapéuticos de los cannabinoides. Ed: Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica de la Universidad Complutense de Madrid. 2017. p. 55-64.
