Des souris et des hommes : les cannabinoïdes sont-ils neuroprotecteurs?

L'étude des effets neuroprotecteurs des cannabinoïdes est l'un des aspects les plus actifs, les plus prometteurs et les plus médiatisés de la recherche biomédicale actuelle sur ces molécules, non seulement au niveau international mais aussi dans notre pays.

La panoplie d'articles à ce sujet publiés sur le portail de Fundación CANNA en témoigne clairement. Nombre de mes collègues (Javier Fernández-Ruiz, Ester Aso, Paco et Eduardo Molina-Holgado, Moisés García-Arencibia, Francisco Espejo-Porras, Susana Mato, Mariano García de Palau — pardonnez-moi si j'en oublie), ainsi que moi-même avons diffusé les connaissances dont nous disposons à ce jour sur l'action neuroprotectrice des cannabinoïdes et leurs mécanismes sous-jacents dans les maladies neurodégénératives telles que l'Alzheimer, le Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique et la sclérose en plaques. À la lecture de ces articles, n'importe quel lecteur pourrait s'exclamer avec enthousiasme : « Les cannabinoïdes sont miraculeux. Voilà un traitement efficace pour mettre un terme à ces foutues maladies neurodégénératives! ». Malheureusement, un « petit détail » leur a peut-être échappé : toutes ces études ont été réalisées sur des souris, pas sur des humains. Mais est-ce vraiment si important? Ne sommes-nous pas, au fond, des mammifères de 70 kg ressemblant à une souris comme Maus, le célèbre personnage de bande dessinée américaine Art Spiegelman?

L'expérience de ces dernières décennies laisse un goût amer et démontrent que, dans le cas des maladies ayant la plus forte incidence, morbidité ou mortalité dans notre monde comme le cancer, les maladies cardiovasculaires et les maladies neurodégénératives, les nombreuses études réalisées chez la souris avec une foule de thérapies se sont révélées pratiquement infructueuses lorsqu'on les transpose chez des patients humains. Comme je l'ai souligné dans un article précédent publié ici à la Fundación CANNA, la maladie d'Alzheimer est un exemple marquant de cette dichotomie entre la recherche fondamentale et la réalité clinique. Une revue récente du sujet a mis en évidence quelque 300 traitements différents qui ont permis de « guérir » ou d'améliorer la condition des modèles de souris transgéniques atteints de cette maladie. Or, à ce jour, la maladie d'Alzheimer n'a pratiquement aucun traitement palliatif et, comme nous le savons tous, il n'existe pas de traitement curatif, mais simplement des traitements qui ralentissent modestement l'évolution de la maladie. Comment peut-on expliquer cette différence aussi extrême entre les souris et les humains? Eh bien, pour commencer, la « vrai » maladie d'Alzheimer, c'est-à-dire la forme humaine, est beaucoup plus complexe et multifactorielle (avec ses nombreuses altérations, à la fois génétiques et acquises, neuronales, vasculaires, métaboliques, endocriniennes, immunitaires, etc.) que les modèles de la maladie chez les souris (lesquels se basent exclusivement sur une ou très peu de mutations génétiques, sans variabilité génétique ou environnementale entre les individus de la population). De plus, l'évolution de la maladie d'Alzheimer humaine, y compris sa phase cliniquement asymptomatique, est considérablement plus lente (généralement sur des décennies) que celle des modèles murins de la maladie d'Alzheimer (généralement sur des mois). Ainsi, chez les humains, lorsque des symptômes apparaissent et sont diagnostiqués, les dommages provoqués par la maladie dans le tissu nerveux sont irréversibles et aucune thérapie n'a jusqu'à présent été en mesure de les contrer. En revanche, chez la souris, les chercheurs peuvent prédire l'évolution du modèle (j'insiste ici sur le terme « modèle ») de la maladie et intervenir à tout moment, même dans les stades asymptomatiques. Or, la biologie de la souris est nettement plus robuste que la nôtre. Elle peut par exemple régénérer des tissus (y compris nerveux), déclencher des réponses immunitaires (qui agiraient comme des « vaccins endogènes ») ou détoxifier des médicaments (et, par conséquent, les tolérer à fortes doses) beaucoup plus efficacement que nous. Autrement dit, pour répondre à la question évoquée plus haut : non, malheureusement, nous ne sommes pas comme Maus ou comme des petites souris de laboratoire, nous sommes des animaux bien plus complexes et plus faibles qu'eux.

Que savons-nous vraiment des effets neuroprotecteurs des cannabinoïdes chez l'humain?

Certes, nous connaissons tous les actions palliatives des cannabinoïdes qui améliorent la qualité de vie de certains patients atteints de maladies neurodégénératives. Les mieux établis aujourd'hui, qui ont d'ailleurs conduit à l'approbation du Sativex et de l'Epidiolex par l'EMA et l'AEMPS, sont l'atténuation de la spasticité chez les patients atteints de sclérose en plaques et l'inhibition des convulsions dans certains syndromes épileptiques pédiatriques. Mais qu'en est-il de la neuroprotection, c'est-à-dire l'inhibition du dysfonctionnement neuronal ou de la mort et, par conséquent, le ralentissement de la progression de la maladie? Malheureusement, les quelques études cliniques contrôlées menées à ce jour n'ont montré aucun effet notable des cannabinoïdes.

L'exemple le plus pertinent de ces études est, à mon avis, l'essai CUPID (Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory brain Disease), qui a évalué l'effet de l'administration de THC (dronabinol) chez des patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire ou secondaire [1]. CUPID est un essai multicentrique (27 hôpitaux du Royaume-Uni), randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. Les patients (au total 498, tous âgés de 18 à 65 ans, dont 493 ont pu être analysés) étaient répartis approximativement 2:1 parmi le groupe ayant reçu du THC (dose maximale de 28 mg par jour, voie orale) et le groupe ayant reçu un placebo. Les traitements ont été maintenus pendant 36 mois. Bien qu'il soit globalement sûr et bien toléré, le THC n'a exercé aucun effet bénéfique sur la progression de la maladie selon les différentes échelles motrices, comportementales et d'image analysées.

Un autre essai clinique remarquable s'est concentré sur une situation de lésion cérébrale aiguë. Plus précisément, il a étudié l'effet du cannabinoïde synthétique HU-211 (dexanabinol) dans les traumatismes crâniens graves [2]. En fait, pour être précis, ce composé correspond à un cannabinoïde d'un point de vue structurel (il s'agit de l'énantiomère — « image miroir » — du puissant agoniste cannabinoïde HU-210) plus que d'un point de vue fonctionnel (puisqu'il agit pharmacologiquement comme antagoniste des récepteurs NMDA). Mais bon, c'est un « cannabinoïde », du moins au sens large. Un essai multicentrique a été réalisé (86 hôpitaux dans 12 pays européens, en Australie, en Israël et aux États-Unis), randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. Les patients (au total 861, tous âgés de 18 à 65 ans, dont 846 ont pu être analysés) étaient répartis approximativement 1:1 parmi le groupe ayant reçu HU-211 (dose unique de 150 mg, injection intraveineuse) et le groupe placebo. Les doses ont été administrées pas plus de 6 heures après le traumatisme. En analogie avec l'essai CUPID, le cannabinoïde, bien qu'étant globalement sûr et bien toléré, n'a exercé aucun effet bénéfique sur la récupération des lésions cérébrales selon les différentes échelles neurologiques, fonctionnelles et d'imagerie utilisées jusqu'à 6 mois après le traumatisme. Il n'y avait également aucune différence entre HU-211 et le placebo dans la survie globale des patients.

Ces divergences (apparentes) entre la recherche préclinique et clinique pourraient être dues non seulement aux facteurs biologiques, pathologiques et expérimentaux susmentionnés qui différencient les souris des humains, mais aussi à une conception inadéquate des essais cliniques menés jusqu'à présent avec les cannabinoïdes, qui cherchaient davantage à évaluer sa sécurité ou son action palliative que son efficacité à atténuer la progression d'une maladie. En ce sens, il semble logique de suggérer, par exemple, (a) que les futurs essais cliniques avec des cannabinoïdes soient menés à des stades plus précoces de la maladie à l'étude; (b) qu'il soit possible de définir des biomarqueurs (par exemple, moléculaires, fonctionnels ou d'imagerie) qui permettent de prédire la sensibilité ou la résistance d'un patient au traitement aux cannabinoïdes et, ainsi, de « personnaliser » les thérapies et d'homogénéiser les cohortes de patients; (c) que les cannabinoïdes puissent être associés à des traitements standards pour rechercher non pas un effet thérapeutique des premiers mais plutôt une amélioration de l'efficacité ou de la sécurité des seconds; (d) que, grâce à des études d'observation, la connaissance rationnelle du mode d'utilisation des préparations de cannabis par les patients atteints de maladies neurodégénératives soit augmentée, afin de trouver des « indices » qui permettent d'optimiser les cannabinoïdes à utiliser (seuls ou en combinaison) et les (sous‑)populations cibles sur lesquelles agir dans d'autres essais cliniques.

En résumé, l'innocuité plus qu'acceptable démontrée jusqu'à présent par les cannabinoïdes dans les essais cliniques devrait inciter à mener de futures études plus exhaustives, « plus pointues » et plus « créatives » pour définir si ces composés pourraient réellement être utilisés comme agents neuroprotecteurs non pas de façon générale, ce qui constitue à mon sens une véritable entéléchie, mais dans certaines situations pathologiques et sous-populations de patients très spécifiques. Par exemple, dans l'essai CUPID, des analyses a posteriori de différents sous-groupes de patients ont suggéré que le THC aurait pu avoir un certain effet bénéfique chez des patients initialement moins affaiblis et, à l'inverse, un effet légèrement négatif chez des patients initialement plus affaiblis [3]. De même, une étude prospective avec le cannabinoïde synthétique KN38-7271, basée sur des critères d'exclusion stricts et menée dans une cohorte assez homogène de 97 patients présentant un traumatisme crânien sévère, a montré une amélioration de la survie globale précoce (1 mois après traumatisme) mais pas tardive (6 mois après le traumatisme) [4].

Tout ce que nous avons évoqué nous rappelle encore une fois qu'il faut être extrêmement prudent dans l'extrapolation des résultats de la recherche fondamentale à la pratique clinique, et que, lorsqu'il s'agit de patients, il faut bien distinguer les effets palliatifs des « effets curatifs ». Cependant, ne vous découragez pas : le fait que les cannabinoïdes exercent des effets palliatifs dans certaines sous-populations de patients est très positif dans le paysage dévastateur actuel des maladies dégénératives. Par exemple, dans la maladie de Parkinson, le médicament standard le mieux établi depuis des décennies, la bien connue L-DOPA, exerce un effet palliatif qui peut avoir un impact très bénéfique sur la fonctionnalité générale du patient à long terme, même si on n'attribue généralement pas un rôle neuroprotecteur à ce composé. Bref, comme vous pouvez le voir, en ce moment, nous avons de très bonnes nouvelles concernant la neuroprotection cannabinoïde pour les souris, mais certainement pas si bonnes pour les humains. Espérons que les recherches futures illumineront ce sombre scénario clinique.

Références

[1] Zajicek J, Ball S, Wright D, Vickery J, Nunn A, Miller D, Cano MG, McManus D, Mallik S, Hobart J; CUPID investigator group (2013) Effect of dronabinol on progression in progressive multiple sclerosis (CUPID): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 12(9):857-865.

[2] Maas AI, Murray G, Henney H 3rd, Kassem N, Legrand V, Mangelus M, Muizelaar JP, Stocchetti N, Knoller N; Pharmos TBI investigators (2006) Efficacy and safety of dexanabinol in severe traumatic brain injury: results of a phase III randomised, placebo-controlled, clinical trial. Lancet Neurol 5(1):38-45.

[3] Ball S, Vickery J, Hobart J, Wright D, Green C, Shearer J, Nunn A, Cano MG, MacManus D, Miller D, Mallik S, Zajicek J. (2015) The Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory brain Disease (CUPID) trial: a randomised double-blind placebo-controlled parallel-group multicentre trial and economic evaluation of cannabinoids to slow progression in multiple sclerosis. Health Technol Assess 19(12):vii-viii, xxv-xxxi, 1-187.

[4] Firsching R, Piek J, Skalej M, Rohde V, Schmidt U, Striggow F; KN38-7271 Study Group (2012) Early survival of comatose patients after severe traumatic brain injury with the dual cannabinoid CB1/CB2 receptor agonist KN38-7271: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase II trial. J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg 73(4):204-216.